利尿药是指作用于肾脏，增加溶质和水排出的药物。临床常用的利尿药分类为袢利尿药、噻嗪类利尿药、潴钾利尿药、碳酸酐酶抑制药、渗透性利尿药、精氨酸加压素受体抑制药等。利尿药广泛应用于高血压、心力衰竭、肝硬化、肾病综合征等疾病的治疗。利尿药常见的副作用是水电解质平衡紊乱，可引起严重的并发症，甚至危及生命。本文主要介绍利尿药在高血压、心力衰竭、肝硬化、肾病综合征等疾病中的安全应用。
治疗高血压
利尿药能显著降低高血压病人心力衰竭及脑卒中的发病率和死亡率，是高血压治疗的一线用药。我国人群食盐摄入量普遍较高，利尿药的利钠缩容机制特别适宜于高盐摄入患者的血压控制。因此，利尿药对于提高我国高血压患者的血压治疗率和控制率的作用不可低估。无并发症高血压患者，初始抗高血压单药治疗应包括噻嗪类利尿药。对于合并心衰的高血压患者，可使用醛固酮受体拮抗药；如需要可加用噻嗪类利尿药及袢利尿药。对于合并脑血管疾病的高血压患者，可联用利尿药及血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)。合并左室肥厚者，可选用噻嗪类。合并非糖尿病肾病时，可选用噻嗪类利尿药。当容量过多时，可选用袢利尿药。合并糖尿病且无蛋白尿时，可选用噻嗪类利尿药。合并蛋白尿且降压未达目标值时可加用噻嗪类利尿药。
噻嗪类利尿药适用于大多数无利尿药禁忌证高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压、单纯收缩期高血压、伴肥胖或充血性心力衰竭的高血压患者。可作为二线用药与肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS)抑制剂联合用于合并2 型糖尿病高血压患者。
临床上，噻嗪类利尿药可与多种药物联用，起到更好的降压效果。噻嗪类利尿药与ACEI/ 血管紧张素受体阻滞剂(ARB) 联合，一方面通过减少水钠潴留、扩张外周血管、抑制RAAS 等多重机制增强降压效果，另一方面RAAS 抑制药可减少噻嗪类利尿药所致的RAAS 激活和低血钾等不良反应，是目前公认可优先选择的联合降压治疗方案。钙拮抗药能够促进肾脏排钠，与噻嗪类利尿药降压机制有部分重叠，都能导致交感神经系统和RAAS 激活，故噻嗪类利尿药与钙拮抗药联合更适用于低肾素型高血压，如多数老年高血压患者。β 受体阻滞药通过降低心输出量、抑制交感神经活性和减少肾素分泌发挥降压作用。
噻嗪类利尿药小剂量即可达到较好降压效果，不良反应呈剂量依赖性，推荐使用小剂量。推荐用量为氢氯噻嗪每日12.5 ～ 25 mg。吲达帕胺每日1.25 ～ 2.5 mg，或其缓释片1.5 mg，或另一种噻嗪类利尿药的等效剂量。推荐小剂量噻嗪类利尿药与RAAS 抑制药合用，或使用利尿药缓释剂型，可以更好地减少低血钾发生的危险性。吲达帕胺缓释片1.5 mg与普通片2.5 mg 相比，降压疗效相似，但降压更平稳，低血钾发生相对危险降低。
袢利尿药主要用于伴肾功能不全、充血性心力衰竭、肾病综合征的高血压患者以及某些难控制的高血压。呋塞米降压剂量通常为每日20 ～ 80 mg，分2 次口服。托拉塞米在人体内作用时间长，可每日1 次5 ～ 10 mg 口服治疗高血压。
保钾利尿药降压作用弱，不宜单独使用， 常与其他利尿药合用。醛固酮受体拮抗药是原发性醛固酮增多症所致高血压首选降压药，对某些难治性高血压可能有效。氨苯蝶啶常用剂量每日25 ～ 100 mg， 分2 次口服；复方阿米洛利每片含阿米洛利2.5 mg，每次１～ 2 片，每日１～ 2 次口服。醛固酮受体拮抗药螺内酯每日20 ～ 40 mg ；依普利酮每日50 ～ 100 mg。保钾利尿药常与噻嗪类利尿药联用，可减少噻嗪类利尿药所致的RAAS 激活和低血钾等不良反应，是较理想的联合降压治疗方案。
利尿药适合用于老年人高血压，因为相对年轻人而言，一方面老年人对盐更加敏感，而利尿药可以促进水钠排泄。另一方面，老年人低肾素型高血压多见，利尿药对低肾素型高血压效果更好。因此，许多高血压指南都建议60 岁以上老年人应首选利尿药治疗，联合用药中最多的是噻嗪类利尿药。
螺内酯对顽固性高血压治疗有重要作用。顽固性高血压患者液体容量负荷重，未应用利尿药或利尿药剂量不足是难治性高血压的原因之一。增加利尿药剂量是控制难治性高血压的主要手段，利尿药尤其是长效利尿药对血压控制至关重要。
高血压是心力衰竭的常见病因，急性心力衰竭或是慢性心力衰竭失代偿期均伴有水钠潴留。利尿药具有利尿排钠作用，可以消除患者体内过多滞留的液体，有效缓解患者症状，降低患者血压。大量的临床试验证实，心力衰竭是利尿药的强适应证。对于高血压伴心力衰竭的患者，特别是轻微液体潴留的患者，各国指南均推荐噻嗪类利尿药作为首选。如果单独使用噻嗪类利尿药不能控制液体潴留，则改用或加用袢利尿药。噻嗪类利尿药和袢利尿药作用部位不同，合用可以增加利尿效果，但二者合用往往不能进一步降低血压。高血压合并心力衰竭时，只要无禁忌证，噻嗪类利尿药需与RAAS 抑制药合用，因为使用利尿药后激活RAAS 所致的不良反应，可被后者所抵消。目前噻嗪类利尿药、RAAS 抑制药和β 阻滞药组成的三药联合方案，已成为轻中度心力衰竭的标准治疗。
保钾利尿药可以减少心力衰竭患者的室性心律失常发生率。在ACEI 与袢利尿药治疗基础上加用螺内酯(25 mg/d)，可进一步改善中重度心力衰竭(NYHA Ⅲ～Ⅳ ) 患者的症状，降低病死率，延长生存期。
高血压是冠心病的独立危险因素，在115/75 ～ 185/115 mmHg范围内，收缩压每升高20 mmHg，死于致命冠脉事件风险升高1 倍。利尿药常与钙通道拮抗药等药物联合使用。在稳定型和非稳定型心绞痛患者中均有使用。
利尿药在使用过程中会出现电解质紊乱、糖代谢障碍、低血压、耳毒性等不良反应。大多数并发症与使用剂量和持续时间相关。在利尿药使用前和使用过程中定期监测血电解质、血脂、血糖和肾功能等，可以及时发现并纠正利尿药所致不良反应。
治疗心力衰竭
至今为止，各种慢性心力衰竭诊断与治疗指南中均指出，利尿药是唯一可以充分控制心力衰竭液体潴留的治疗药物，可尽快减轻患者的临床症状，于数小时或数日内减轻肺水肿和外周性水肿，故常被作为治疗心力衰竭的基础药物。
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》提出，对于急性心衰伴有体循环和（或）肺循环淤血以及容量负荷过重的患者，推荐尽早使用袢利尿药，可以迅速减少有效循环血量，降低肺毛细血管楔压，减轻心脏容量负荷，改善患者的临床症状。
目前临床上呋塞米最为常用，但有研究认为托拉塞米的疗效及安全性优于呋塞米。可能与托拉塞米拮抗充血性心衰患者心脏醛固酮与受体的结合，抗心肌纤维化，改善心脏交感神经过度激活的作用有关。
托伐普坦是一种新型的非肽类选择性血管加压素V2 受体拮抗药，作用机制是通过抑制血管加压素与肾脏集合管V2 受体相结合，来抑制集合管对水的重吸收，发挥利尿作用，特点是排水不排钠。在《2012 ESC 欧洲急慢性心衰指南》中被推荐用于常规利尿药（袢利尿药、噻嗪类利尿药等）疗效较差、合并低钠血症或者有肾功能不全的心衰患者，可明显改善水钠潴留的相关症状。在临床中，一般从口服7.5~15 mg/d 开始，疗效欠佳者可逐渐加量至30 mg/d。托伐普坦可改善心衰患者早期症状，降低因低钠血症给心衰患者预后带来的不良影响，但是对于血钠正常心衰患者的临床净获益尚缺乏相关研究。
静脉使用袢利尿药也有扩张血管效应，在使用早期（5~30 min）其降低肺阻抗的同时也降低右房压和肺动脉楔压。其与慢性心衰时使用利尿药不同，严重失代偿性心衰使用利尿药能使容量负荷恢复正常，可以在短期内减少神经内分泌系统的激活。特别是急性冠脉综合征的病人，应使用低剂量的袢利尿药。
静脉使用袢利尿药（呋塞米、托拉塞米），有强效快速的利尿效果，急性心衰患者应优先考虑使用，住院以前就可安全使用，根据利尿效果和淤血症状的缓解情况选择剂量。开始使用负荷剂量，然后继续静脉滴注呋塞米或托拉塞米，静脉滴注比一次性静脉注射更有效。噻嗪类和螺内酯可以联合袢利尿药使用，低剂量联合使用比高剂量使用一种药更有效，而且继发反应也更少。将袢利尿药和多巴酚丁胺、多巴胺或硝酸盐联合使用也是一种治疗方法，它比仅仅增加利尿药更有效，副反应也更少。
由于利尿药可激活内源性神经内分泌因子活性， 尤其是RAAS， 因此应与ACEI（ 或ARB） 联合应用， 可有较好协同作用。利尿药不仅能够在短时间内缓解心力衰竭症状，而且是ACEI、ARB 以及β 受体阻滞药等药物的作用基础。
在慢性心衰的治疗中首选袢利尿药，噻嗪类利尿药以及螺内酯等保钾利尿药仅作为袢利尿药的辅助药物。对于心衰伴肾小球滤过<30 mL/min 时，不宜应用噻嗪类利尿药。
利尿药一般从小剂量开始应用（ 例如氢氯噻嗪的起始用量为25 mg/d，呋塞米的起始用量为20 mg/d，托拉噻米的起始用量为10 mg/d）， 逐渐加量， 直至尿量增加， 以每日体重减轻0.5 ～ 1.0 kg 为宜。
当心力衰竭患者的临床症状（肺部啰音消失、水肿消退、体重稳定）得到有效控制后，即可逐渐降低利尿药的使用剂量，并以最小有效剂量维持长期用药。可通过监控患者每日的液体出入量、体重的变化及相应的临床症状，掌握利尿药的治疗效果。若患者的体重在3 天内突然增加＞ 2 kg，则可为其增加利尿药的使用剂量；若患者在无液体潴留的情况下，出现了低血压、氮质血症，则应立即降低利尿药的使用剂量。
治疗脑水肿
脱水是目前临床上治疗脑出血并发急性脑水肿的主要手段。因此，在脑水肿的治疗中，渗透性利尿药和袢利尿药是十分重要的治疗手段。抗利尿激素受体拮抗剂也是治疗脑水肿的研究热点。
甘露醇是最常用的脱水药，其渗透浓度是血浆的3.6 倍，是渗透性脱水药中应用最广的药物，用于降低颅内压安全、有效，是治疗脑水肿的首选药。甘露醇的作用机制为通过提高血浆渗透压，将细胞间液中的水分转移至血管内部，使组织脱水。由于形成了血- 脑脊液间的渗透压差，水分通过脑组织和脑脊液向血循环移动，经肾脏排出，减少细胞内外液量，以达到减轻脑水肿、降低颅内压的目的。另外，甘露醇可能对脑脊液的分泌起到抑制作用，增加再吸收并减少脑脊液容量，从而降低颅内压。
甘露醇大剂量使用可快速改善患者临床症状，但小剂量使用不良反应较小，故其使用剂量至今仍存在争议，既往主张1~2 g/kg，近年来，有研究者将药物剂量调节至 0.5~1 g/kg，认为既能起到相当的脱水降颅压效果，又能防止量过大发生惊厥。因其脱水可维持4~6 小时，利尿可维持6~8小时，故对脑水肿严重患者多用快速静脉注射，间隔6~8 小时。脑水肿高峰期过后，可逐渐延长给药时间直至停药。
需要注意的是，由于甘露醇可增加循环血量而增加心脏负荷，慢性心功能不全者禁用。由于人体不吸收甘露醇，体内绝大部分甘露醇经肾脏排泄，如果长期或大剂量使用甘露醇，可导致患者肾功能出现急性损害。
甘油果糖注射液为新型脱水药，其渗透性非常高，约是人体血浆的7 倍，构成成分包括注射用水、甘油、氯化钠以及果糖等，其主要作用机制为通过高渗性脱水，减少脑脊液分泌，从而降低患者颅内压。甘油果糖进入人体后，可释放出代谢产物，但其对肾脏无损害，可经肾脏排出。甘油果糖注射液除了可以控制患者颅内压、消除脑水肿、对氧自由基进行有效清除外，还对水电解质起到保护功效，有助于提升患者脑细胞整体活力。对脑水肿患者的治疗效果要比甘露醇注射液更为显著，电解质紊乱及肾功能损伤等副作用比甘露醇更少发生。
袢利尿药治疗脑水肿的机制为抑制Na+进入正常和损伤的脑皮层与脑脊液，进而减缓脑脊液的形成，减少脑脊液的循环阻力，有利于减轻脑水肿，降低颅内压。袢利尿药还通过抑制亨利袢对氯化钠的重吸收，使管腔液Na+ 和Cl- 浓度升高，而髓质间液Na+和Cl- 浓度降低，致渗透压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，致Na+、Cl- 及水排出增加。其通过利尿作用可使循环血量减少、组织水分逸出，从而减轻脑水肿。现临床上应用最广的为呋塞米，可有效改善心肺肾功能障碍，利尿效果较为有效、迅速。
托拉塞米是新一代高效袢利尿药，托拉塞米与呋塞米相比，在治疗脑水肿上更具优势， 其利尿作用更强， 降颅内压效果显著。托拉塞米还具有醛固酮拮抗作用，使K+、Mg2+ 等电解质排泄量明显减少。托拉塞米能强烈抑制环氧化酶活性， 减少前列腺素类合成， 并减少氧自由基的增加， 从而具有减轻脑损伤的作用。
大量临床实践表明， 托拉塞米在治疗脑水肿的过程中可以协同甘露醇或其他的脱水剂迅速降低颅内压，消除脑水肿，清除自由基， 改善脑缺氧， 有利于控制病情的发生发展。同时能促进神经系统功能的恢复，提高临床治疗效果和患者的生存质量，且发生不良反应少，值得在脑水肿的临床治疗中进一步推广应用。
治疗肝硬化腹水
利尿是治疗肝硬化腹水的重要措施之一，规范使用利尿药有助于改善肝硬化腹水患者的预后。
呋塞米是一种强效利尿药，但单用呋塞米易导致低钾血症，且单用呋塞米治疗肝硬化腹水患者效果不如螺内酯，仅有50% 的非氮质血症肝硬化患者用大剂量呋塞米（160 mg/d） 有满意的利尿作用。长期或大剂量使用呋塞米会造成耳毒性，表现为晕眩、耳鸣、听力减退，甚至耳聋。所以治疗肝硬化腹水利尿药首选醛固酮拮抗药螺内酯。
对于新发腹水患者，建议单用螺内酯，起始剂量100 mg/d。由于醛固酮的作用缓慢，故醛固酮拮抗剂螺内酯的剂量应每7 天调整1 次， 每次增加100 mg，逐步增加到最大剂量（400 mg/d）。螺内酯有性激素样副反应，可引起男性乳房发育和性功能障碍。如肝硬化患者已有男性乳房发育或在用药过程中出现男性乳房发育，可改用氨苯蝶啶或阿米洛利治疗。长期使用螺内酯易造成高血钾症。此外，大剂量的螺内酯（500 mg/d）对20%~30% 的无氮质血症肝硬化腹水患者无效果，其原因是近曲小管的钠吸收过多，导致远曲小管的钠浓度低而影响其作用。
对于螺内酯加到最高剂量(400 mg/d) 无效（腹水治疗无效的判断标准是：每周体重下降<2 kg）或出现高钾血症的患者，则应加用呋塞米。肝硬化腹水患者合用螺内酯和呋塞米时，两种药物的比例为100 mg ∶ 40 mg，且主张早晨顿服以增加依从性。一般先用100 mg/d 螺内酯数天后，再加用40 mg/d 呋塞米， 亦可一开始就联合使用100 mg/d 螺内酯和40 mg/d 呋塞米。如果利尿效果不明显，可逐渐按比例将两种药物的剂量加大，最大剂量为400 mg/d 的螺内酯和160 mg/d的呋塞米。一般限制钠盐和利尿药的作用下，对90% 的肝硬化腹水有效，另10% 无效者为难治性腹水， 可采用其他的二线疗法。
治疗腹水的二线利尿药包括噻嗪类利尿药，但易引起低钠血症。其余利尿药由于缺乏大规模的随机对照研究，不推荐常规治疗选用，必要时可作为替代选择。国际腹水协会提出，如果患者没有肢体水肿，那么体重下降不要超过0.5 kg/d ；如果患者有肢体水肿，那么体重下降不超过1 kg/d；对于有疗效、症状改善的腹水患者，应维持最少有效剂量的利尿药治疗，以减少利尿药引起的并发症。
AVP 受体拮抗药在低蛋白血症、肾功能不佳时仍然可以发挥良好作用。作为排水利尿药，还可以避免传统利尿药常出现的电解质紊乱。托伐普坦临床数据显示，在使用传统利尿药治疗无效或出现低钠血症时，加用托伐普坦7.5 mg/d，患者的腹水量减少，水肿症状明显改善。一些研究结果也表明，AVP 受体拮抗药在治疗有症状的肝硬化腹水，尤其是常用利尿药治疗无效的难治性腹水患者时安全有效。
约有25% 的大量腹水患者在住院用利尿药治疗时发生肝性脑病。其原因为利尿药用量过大导致低钾低氯性碱中毒，使氨产生增多。此外，某些利尿药亦可损害肝脏的尿素循环，使氨转化为尿素减少。在利尿治疗过程中出现肝性脑病及限制水的摄入时血钠<120 mmol/L、血清肌酐>177μmol/L 等情况应停止使用利尿药。
约有20% 的肝硬化腹水患者用利尿药治疗导致肌酐和尿素氮升高，产生氮质血症，停用利尿药即可恢复。当利尿速度超过腹水吸收速度时，可导致血容量下降，造成GFR 的下降。因此，无水肿的患者不宜追求过快的利尿速度。
约有30% 的住院肝硬化患者在用利尿药时会产生低钠血症。呋塞米可以直接损害自由水的生成，使尿钠过度排泄。此外，任何利尿药产生的低血容量可刺激抗利尿激素释放，使水的重吸收增多。单用呋塞米加速钾的排泄，可造成低钾血症。长期大剂量使用螺内酯可导致高血钾。同时使用呋塞米和螺内酯对血钾影响小。
利尿药治疗肾功能不全
1 急性肾损伤
利尿药在防治急性肾损伤（AKI）多已作为常规使用，但其利弊一直存在争议。AKI 时肾脏维持容量平衡能力下降或丧失。少尿型的AKI 易发生容量负荷过多。容量负荷过多是利尿药常用的适应证。
AKI 时，患者肾小球滤过率急速下降，故用于防治AKI 的利尿药主要为袢利尿药。同时，袢利尿药还能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2 含量增加，扩张肾小管，降低肾血管阻力，致肾血流量增加，尤其是肾皮质深部血流量增加。由于它使流经致密斑的Cl- 减少，可减弱或阻断球- 管反射，使肾小管血流量增加同时不降低肾小球滤过率，增强尿液对肾小管的冲刷作用，减少小管梗阻，从而预防和治疗AKI。
渗透性利尿药甘露醇能稀释血浆、增加循环血容量、提高有效滤过压和肾小球滤过率，并能抑制缩血管物质，使肾血管扩张，急剧减少肾素的产生而改善肾脏的微循环，提高小管内渗透压而起到冲刷作用，也可以用于AKI的防治。
2 利尿药治疗慢性肾功能不全
慢性肾功能不全（CRI）患者利尿药的选择由肾小球滤过率（GFR）水平和需要减少的ECF 容积决定。GFR ≥ 30 mL/（min·1. 73m2）的患者推荐使用噻嗪类利尿药，每日 1 次。噻嗪类利尿药主要有苄氟噻嗪、氢氯噻嗪、美托拉宗等。
由于噻嗪类利尿药仅使滤过Na+增加5％ ~10％，自由水排泄减少，当肾功能中度受损时，则丧失其利尿作用， 故 GFR＜ 30 mL/（min·1. 73m2） 的患者不建议使用噻嗪类利尿药，而推荐使用袢利尿药，1~2 次/ 日。临床上主要使用的袢利尿药有呋塞米、托拉塞米、布美他尼3 种。目前临床上呋塞米最为常用。
CRI 患者少尿期时， 血钾变化较大，高钾血症多见，原则上不宜使用保钾利尿药。早期CRF，无水钠潴溜的患者，可采用钠扩容后利尿疗法。先服碳酸氢钠3 g/d，共 3 天，然后给予较大剂量的呋塞米，起始量为 100 mg/d，静注，使尿量达到 2000 mL/d 左右；如未达到，可每日加倍剂量分2 次应用，直至达到上述尿量为止，但每日呋塞米总剂量不宜超过1 g。可使血尿素氮下降，改善临床症状。对于晚期CRF 病人，大多无利尿效应，仍选择透析治疗。
CRI 并发严重水肿、急性左心衰竭时一般选用强效利尿药( 如呋塞米、布美他尼、托拉塞米等)，呋塞米口服20~40 mg，1~3 次/ 日；如无效，可采用呋塞米100~200 mg 静脉推注；若呋塞米效果不佳时，噻嗪类利尿药联合袢利尿药可促进尿钠排泄。两者对肾单位不同部位进行连续阻断，产生所谓的超加性尿钠排泄效应。噻嗪类利尿药具有双重作用，噻嗪类药物的结构包括苄噻嗪核和磺酰胺基团，后者使噻嗪类保留了碳酸酐酶抑制剂的特性。噻嗪类在肾脏远曲小管阻断Na/Cl 转运和不同程度在近曲小管抑制碳酸酐酶，使流进亨利袢升支粗段的Na 增多，有利于袢利尿药更好地发挥作用。袢利尿药在TALH 抑制Na+/K+/Cl- 转运，使流入远曲小管的Na+ 增多，增强噻嗪类利尿药的排钠作用；还会增加Ca2+排泄并传递到远曲小管，降低主细胞顶端Na+的传导率，进一步抑制尿钠吸收（作用类似钠通道阻滞剂），从而能出现超加性尿钠排泄。长期袢利尿药治疗，由于上皮细胞的肥大增生以及Na+/K+-ATP 酶的活化，会出现利尿药耐受，给予噻嗪类可防止远曲小管Na+/K+-ATP 酶的活化。
利尿药临床应用广泛，除用于治疗上述疾病外，还可以用于治疗药物和毒物中毒，以及高钙血症和高钾血症等。但长期大量应用利尿药可导致电解质平衡紊乱等不良反应，因此一定要在医生指导下，对症合理安全应用。
作者简介：
杨宝学，博士， 北京大学基础医学院副院长，药理学系主任，二级教授，博士生导师。兼任中国药理学会常务理事、肾脏药理专业委员会主任委员。主要研究领域为肾脏药理学。已发表SCI 论文118 篇， 连续四年（2014-2018年）入选爱思唯尔中国高被引学者榜单。主编《实用临床药物学》《Aquaporins》《药理学》等专著和教材。
来源/杨宝学.利尿药的合理应用[J].中国食品药品监管.2018.10（177）：42-49.
