2019年5月23日，美国FDA通过人道主义器械豁免程序（HDE）批准了Novocure公司的NovoTTF-100L系统用于成人不可切除、局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（Malignant  Pleural  Mesothelioma，MPM）患者，可与培美曲塞和铂类化疗同时使用。

　　NovoTTF-100L系统是一种便携式肿瘤电场治疗仪，由电场发生器、电场换能器（绝缘陶瓷盘）、连接电缆、电源、手提包、电池和电池充电器组成。电场换能器从电场发生器连接到患者的胸部，向患者提供治疗。患者在经培训的医师指导下在家中使用，每天在家中使用该器械至少18小时，直至疾病缓解或没有显著毒性。

　　NovoTTF-100L系统利用电场扰乱肿瘤细胞的增殖并摧毁它们。NovoTTF-100L利用了癌细胞的生物学特性，使它们容易受到交替电场的影响。这些特殊的中频（100~300kHz）电场可以改变肿瘤细胞的有丝分裂，在细胞分裂过程中，NovoTTF-100L会破坏有丝分裂纺锤体微管的组装，导致细胞内大分子和细胞器的介电性脱位。这些过程导致细胞膜的物理破坏和程序性细胞死亡（凋亡）。

　　NovoTTF-100L系统研发背景

　　2011年4月8日，美国FDA批准了一款新型的脑胶质瘤治疗器械——NovoTTF-100A System（PMA号：P100034）。NovoTTF-100L基于NovoTTF-100A进行了适应证拓展。

　　NovoTTF-100A贴于患者头部，通过放置在头皮上的电极在大脑内产生交变电场，而NovoTTF-100L则是贴于患者胸壁。NovoTTF-100A的电场频率为200kHz，而NovoTTF-100L的电场频率为150kHz。

　　由于NovoTTF-100A上市前从未有同类产品上市，因此其上市过程比较漫长。为获得NovoTTF-100A的上市许可，申请方分别进行了预试验和注册试验。预试验为10例单组试验，对所有受试者随访至死亡，其中两名受试者在开始研究6.5年后依然存活。

　　NovoTTF-100A的注册试验为随机对照研究，入选的受试者均为已被诊断为多形性胶质母细胞瘤(GBM)，进行常规治疗（手术和化疗）后依旧复发或进展的患者。试验组受试者接受NovoTTF-100A治疗（120例），对照组受试者接受最佳护理标准（117例）。试验结果显示，两个治疗组的总生存期（OS）没有显著差异【中位生存期 试验组=6.3个月 vs.对照组=6.4个月；Log-rank p=0.98；风险比（HR）=1.0；95%CI（0.76，1.32）】。试验组1年生存率为21.9%，对照组1年生存率为22.1%。而试验组6个月无进展生存率为21.4%，对照组6个月无进展生存率为15.2%。试验组受试者的生活质量高于对照组。虽然注册试验未满足主要评价指标（总生存率）的研究假设，但次要指标（6个月无进展生存率和生活质量）有改善，最终FDA还是批准了这款医疗器械。

　　而NovoTTF-100L是通过人道主义器械豁免程序（HDE）取得的上市注册许可。该注册试验通过前瞻性、单组目标值法，在13家中心对80名无法手术切除、局部晚期或转移性的恶性胸膜间皮瘤患者进行了临床试验（STELLAR研究），这些患者使用NovoTTF-100L系统以及标准的药物化疗方案。主要评价指标为总生存期（OS），次要评价指标为无进展生存期（PFS）、肿瘤影像应答率（RR）、1年生存率、2年生存率。

　　该临床试验的中位生存期为18.2个月（95%CI:12.1~25.8），中位无进展生存期为7.6个月（95%CI:6.7~8.6），1年生存率为62.2%（95%CI:50.3%~72.0%）、2年生存率为41.9%（95%CI:28.0%~55.2%）。此外，还进行了亚组分析，经分析，上皮样的恶性胸膜间皮瘤患者OS和PFS要好于非上皮样的恶性胸膜间皮瘤患者。不良事件发生率为40%，严重不良事件发生率为25%。4名患者报告严重的皮肤问题，停止治疗后皮疹消失。

　　电场治疗癌症的未来价值及产品注册

　　NovoTTF的技术门槛并不高，很多做康复理疗类器械的企业都有能力做。预计受FDA审批的影响，将有较多中频治疗仪厂家考虑进行临床试验。

　　目前中国境内无同类产品上市，该产品要获得国家药品监管局上市批准，只能采用临床试验注册路径。但若申请方的产品是代理NovoTTF的进口注册，则可参考《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》提交NovoTTF在FDA及大型随机对照研究中的数据。

　　理论上，对于中国境内无同类产品的全新医疗器械，在开展注册试验前应首先进行10~30例预试验，以初步验证产品的安全性和有效性。但鉴于境外同类产品已被写入2018年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》，申报产品若申请“脑胶质瘤”适应证，是否还需进行预试验，需要与国家药监局医疗器械技术审评中心（CMDE）及各医院伦理委员会沟通。如果CMDE和各医院伦理委员会不强制要求，则可免于预试验。

　　若进行注册试验，有两种设计思路可供申请方参考：一是采用常规的随机对照试验，由于没有同类产品上市，一般以无治疗作对照，采用优效性检验；二是在条件允许的情况下，可向CMDE咨询是否可采用单组目标值法。

　　（作者单位：广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司）