中药注射剂

　　自2006 年的鱼腥草注射液不良反应事件发生后，中药注射剂的安全性问题一直是社会关注的热点。政府部门持续加大了对中药注射剂的生产质量和临床使用的监管力度。2009 年以后，国家药品监督管理部门发布了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》以及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》《中药注射剂安全性再评价7 个技术指导原则（试行）》等文件。一些企业率先行动，相继开展了一些品种的安全性再评价，包括临床大样本安全性监测研究、临床前安全性评价等。2017 年，国家药品监管部门再次宣布要启动中药注射剂再评价工作，中药注射剂安全性再评价工作即将全面展开。

　　药品最好是充分发挥其治病救人的作用又尽可能避免不良反应的发生。这就需要我们积极探讨中药注射剂不良反应的特点，找出可能导致不良反应的原因和预防不良反应的方法。然而，迄今人们仍然对中药注射剂发生不良反应的本质了解不多，对其不良反应产生的原因缺乏科学、客观的认识。笔者研究中药注射剂的安全性问题多年，对中药注射剂的不良反应开展了一些基础研究，有一些个人体会与大家分享。

　　1 中药注射剂的主要不良反应是什么？

　　中药注射剂在临床上的主要不良反应是过敏反应。老百姓对过敏反应并不陌生，因为在日常生活中有不少人会对不同的物质产生过敏。有人对鱼、虾、螃蟹等水产品过敏；有人对鸡蛋、牛奶、花生、面粉等普通食物过敏；有人对酒精、药物过敏；也有人对油漆、稀料等化工品过敏；甚至有人对植物花粉、阳光中的紫外线过敏……

　　据世界变态反应组织（WAO）统计，目前全球过敏反应总患病率已超过20%，也就是说，全球每5 个人中就有1 人可能对不同的物质过敏。不管是皮肤接触的，吃到肚子里的，闻到鼻子里的，吸到肺里的，照到身上的，都有部分人可能对其产生过敏，而药物致人过敏就更不奇怪了。就药物来说，口服剂、外用贴剂、注射剂都有可能产生过敏，但注射剂的过敏反应较多，尤其是静脉用的注射剂，由于外来物质直接注入血管，更容易产生过敏。

　　虽然大部分过敏反应的症状较轻，如表现为皮肤瘙痒、皮疹或皮肤红斑、水肿等，但也有少数情况下症状非常严重，如可能导致呼吸困难、休克甚至死亡。人们之所以对过敏反应很担心，是因为有的过敏反应可能非常严重，甚至危及生命。

　　与口服药物剂型相比，注射剂发生过敏反应的风险要高得多。国家药品监管部门发布的《全国不良反应监测年度报告》（2016 年）显示，在所有药品不良反应/ 事件报告中，注射剂占63.1%，口服制剂占33.7%。而在中药不良反应/ 事件报告中，中药注射剂和口服制剂的占比分别为53.7%和38.6%。无论是化药注射剂还是中药注射剂，主要不良反应都是过敏反应。

　　2 中药注射剂的过敏反应究竟是什么性质的反应？

　　过敏反应是人体在接触某些物质或受到环境刺激后出现的一种综合征，症状可能包括皮疹、红斑或水肿，皮肤瘙痒、眼睛发痒，打喷嚏、流鼻涕，出冷汗、头晕或头痛，腹痛、腹泻，声音嘶哑、胸闷、气喘、呼吸急促、呼吸困难，血压下降，休克，甚至死亡等。有的可能反应很轻，仅出现皮疹、瘙痒、打喷嚏、流鼻涕等症状；有的也可能非常严重，甚至出现休克或死亡。然而，在临床上，除了过敏反应会出现上述综合征以外，还有一类被称作非过敏性超敏反应（也被称为类过敏反应）也表现为上述症状。过敏反应与类过敏反应虽然症状一样，但是发病过程和发病机制完全不同，老百姓常常把这两类反应搞混淆，都称为“过敏反应”。在这里将二者的区别简单介绍一下，以帮助大家理解。过敏反应是一类变态反应，是由致敏原（具有抗原性或半抗原性质的物质）引起的，人在第一次接触致敏原时不会出现任何症状，而仅仅使人体内产生了抗体或致敏淋巴细胞而处于致敏状态。当人再次接触相同或具有相似结构的致敏原时才会激发出各种症状，可见，药物过敏反应不会在首次用药时发生。另外，过敏反应的发生与剂量无关，微量的药物就可能激发过敏反应，甚至导致过敏性休克或死亡。而类过敏反应是由外来物质直接刺激肥大细胞或其他炎症细胞引起的，首次接触就可能出现反应，不需要致敏过程。药物类过敏反应与用药剂量或浓度有关系，控制好用药剂量或浓度可能降低发生这种不良反应的风险。

　　我们研究组已经开展过很多中药注射剂品种的不良反应研究，发现中药注射剂引起的主要是类过敏反应，而不是真正的过敏反应。中药注射剂引起的不良反应多为首次用药后发生，不需要抗体或致敏淋巴细胞介导。此外，中药注射剂引起的不良反应与药物剂量、用药浓度有关。降低药物浓度、剂量后，可明显减轻不良反应或者基本不发生不良反应。这也说明，通过规范临床用药是可能降低中药注射剂的不良反应的。

　　3 中药注射剂为什么容易发生不良反应？

　　中药注射剂绝大多数品种是采用植物类中药提取和加工而成，有少数品种是动物类中药提取和加工精制而成，因此中药注射剂所含的成分相对复杂。目前还很难对所含的所有化学成分全部研究清楚，也缺乏成熟的方法把可能导致不良反应的物质全部找出来并彻底清除干净。另外，中药注射剂有部分品种是20 世纪70 至80 年代研制的，由于受当时科技条件的限制，对相关中药中潜在的不良反应物质了解不充分，因而使得工艺不够完善。另外，静脉注射存在潜在的高风险，即便是单一成分的化学药品，静脉注射时也很容易产生过敏反应。例如，青霉素、头孢类抗生素、诺氟沙星类、维生素K1以及各种抗肿瘤药等化学药品，在临床上过敏反应也很常见。因此，中药注射剂应按临床使用原则使用，以减少不良反应发生。由于中药注射剂主要引起类过敏反应，与用药剂量和用药浓度有关，因此，通过优化用药浓度、剂量和滴注速度等用药方案，是有可能降低类过敏反应风险的。

　　4 哪些人容易发生过敏或类过敏反应？

　　人对药物的敏感性有一定差异，因此不同的人用同样的药物会呈现出效应（药效、不良反应）的差异。可以说任何不良反应的发生都与体质有一定关系，过敏或类过敏反应也不例外。有的人是过敏体质，对很多东西容易过敏；有的人可能对某种或某几种东西过敏；也有的人对外来物质具有很好的耐受性，不容易过敏。因此，属于过敏体质（如有家族过敏史，或有过敏性疾病如哮喘或其他过敏症）的人对药物产生过敏或类过敏的概率也会较其他人增高。儿童免疫系统发育不成熟，屏障功能相对较弱，也容易产生药物过敏或类过敏反应。有些疾病（如自身免疫性疾病、感染等）本身就可能刺激免疫系统或产生炎症反应，有可能在用药时增大发生过敏或类过敏反应的风险。另外，老年人免疫调节功能降低或适应性减弱，对药物刺激的反应性可能与正常人不同，也使得发生过敏或类过敏反应的风险增大。近年来，研究者发现，某些人对特定的物质容易过敏还可能与基因有关系，带有特定基因的人可能在接触某些致敏物质时更容易激发过敏反应。例如常常用于治疗癫痫和神经性疼痛的药物卡马西平很容易引起皮肤过敏，有的人会产生严重的过敏反应，如史蒂文斯- 约翰逊综合征、中毒性表皮坏死综合征，特别是亚洲人发生严重过敏反应的概率很高，有很高的死亡率。有研究表明，HLA-B*1502、HLA-B*3101 基因有可能与卡马西平过敏有关。目前关于过敏相关基因的研究是全球热点，但是由于人类基因的复杂性，目前对于与药物过敏反应相关基因的了解仍然非常有限。而对中药注射剂的不良反应与基因的相关性也缺乏研究，因此，尚不清楚中药注射剂类过敏反应是否与基因有关。

　　5 中药注射剂使用时中应注意什么？

　　由于中药注射剂的不良反应主要是类过敏反应，与剂量有关系。因此，在临床使用中为了追求更好的效果而加大剂量的做法无疑会增大中药注射剂发生类过敏反应的风险。另外，笔者在动物研究中发现，药物浓度提高、注射速度加快也会促使类过敏反应的发生。因此，中药注射剂在临床使用中药物配制浓度需要严格控制，并慎重采用静脉滴注。

　　中药注射剂要辨证使用，药不对证可能会加重病情或者导致不良反应。例如，用于热证发热的药剂，如果误用在寒证发热，不仅达不到好的治疗效果，而且还可能导致不良反应。

　　在中药注射剂相关的不良反应病例中，有相当多的病例存在与其他一种或多种药物联合用药的情况。配伍不合理可能导致药物理化性质的变化，导致不溶性微粒增加、渗透压变化、化学成分变化或稳定性变化等，可能加大产生不良反应的风险。

　　6 怎样预防中药注射剂的过敏反应

　　6.1 评估是否确有必要使用注射剂

　　中药注射剂应严格掌握适应证，医生应根据病情科学、客观地判断是否有必要使用注射剂。一般的原则是，能用口服药物治疗的病，就没有必要用注射剂；如果确有必要用注射剂，能用肌肉注射就不必采用静脉注射。病人更不能以任何理由强求医生开静脉注射药。

　　6.2 注意患者体质

　　仔细询问病史，有家族过敏史或过敏体质者应慎用中药注射剂。儿童使用中药注射剂时尤其要慎重，如确有必要使用，在用药过程中应密切监测。老年人肝肾功能下降，对药物的代谢与解毒能力减弱，使用中药注射剂也应慎重和加强监测。

　　6.3 规范用药方法，辨证用药

　　要严格掌握中药注射剂的适应证，重视辨证用药，以免用药不合理而导致不良反应。中药注射剂说明书中对适应证的描述往往采用中医术语，西医医生不容易理解透彻，势必会影响他们对相关产品的合理应用。相关企业有责任和义务加强对医师的用药培训，帮助医师掌握用药方法，促进相关药品的科学、合理应用。在临床使用中药注射剂时，要合理选择溶媒，注意溶媒与药物的相容性，避免造成不溶性微粒增加和化学成分变化、影响药物渗透压和离子浓度、影响药物稳定性等情况发生。要严格控制药物浓度、剂量和滴注速度，必要时通过科学研究进一步优化和规范用药方案。另外，中药注射剂应新鲜配制使用，以免开封后放置时间长而导致理化性质改变或潜在污染。要注意温度、光线等因素对药物的影响。夏季温度较高，应避免药液温度偏高而造成药物降解、产生杂质或污染。冬季气温降低，应注意药液过凉对血管的刺激，因为冷刺激本身就可能导致类过敏反应。

　　6.4 注意联合用药问题

　　应避免中药注射剂与其他注射剂的混合输液，避免盲目的联合用药。如果确有必要联合用药时，应了解拟联合药物之间是否有潜在相互作用，以免因相互作用而带来用药风险。

　　作者简介：梁爱华，中国中医科学院中药研究所，博士生导师，从事中药药理学和毒理学研究三十年

　　来源：梁爱华.中药注射剂：防范风险，规范用药很关键[J].中国食品药品监管.2018.7（174）：75-79.

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