药品上市许可持有人（MAH）制度是国际普遍实行的、将上市许可与生产许可分离的管理制度。新修订的《中华人民共和国药品管理法》第三十二条规定，药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。该制度打破了药品批准文号只颁给符合生产条件的生产企业的模式，使得药企或药品研制机构等都可成为持有人，MAH制度在促进医药产业创新、提高产能利用率等方面起到了积极的作用，但MAH制度在带来利好的同时也一定存在着风险挑战。如何加强日常监管，更好地保障药品的安全性、有效性和质量可控性，成为药监部门的新课题。

　　药品上市许可持有人特点分析

　　目前，药品上市许可持有人主要分为药品生产企业、药品研发机构、医药集团公司三类。从日常监管的实践来看，不同类型药品上市许可持有人药品生产质量管理能力、药品上市放行经验、药品上市后质量风险监测能力等都不尽相同，分析不同持有人的特点，更有利于进行针对性的日常监管。

　　1、药品生产企业类持有人。这类持有人具有上市规模药品的生产管理和上市放行经验，但部分药品生产企业持有人对委托生产后的质量风险评估不足，忽视对委托产品的生产质量管控，不能很好地履行对委托产品的生产质量管理的责任和义务。部分药品生产企业类持有人尚未建立药品委托生产后上市全过程的监测体系，部分受托生产企业向药品上市许可持有人报告药品不良反应不够积极。

　　2、研发机构类持有人。这类持有人主要侧重于药品研发，缺乏对药品生产、质量管理、上市放行及药物警戒的经验，对自身应承担的药品全生命周期责任认识不足，对药品管控的能力可能仍停留在研发阶段。部分研发机构持有人对产品生产工艺的认识和理解受限于研发规模，因此缺乏监督受托生产企业履行生产责任的能力，也缺乏自身履行产品上市放行责任的能力。部分持有人团队中缺少有经验的质量、生产管理人员和专业的药物警戒人员，对药品生产质量管理体系存在职责上的盲区，尤其是对受托生产企业生产过程监控及现场审计的有效性偏低，在偏差管理、变更控制等方面的风险把控能力偏薄弱。

　　3、医药集团公司类型的持有人。这类持有人从下属企业的领导管理者转换成上市许可持有人，也面临质量管理体系设立不到位，与受托企业质量管理职责划分不清晰的挑战。部分集团公司类持有人未建立专门的质量管理部门来保证与受托生产子公司的质量体系有效衔接并参与其生产过程中的偏差和变更管理，对受托生产子公司的审计缺少GMP(药品生产质量管理规范)符合情况的评估，有潜在的系统的产品质量风险隐患。

　　MAH制度下药品质量风险点

　　随着MAH制度不断推进，异地委托生产将成为较为普遍的生产模式。异地委托生产对药品监管部门和药品上市许可持有人都带来新的挑战。

　　一方面，对药品监管部门主要存在以下风险：持有人与受托生产企业为两个不同的主体，并且往往分属两地，现行的属地化监管的模式受到新挑战；两地药品监管机构之间缺少联合监管的工作机制，统一协调跨省监管及延伸检查有难度；缺少两地共享的药品检查信息数据库，无法全面掌握持有人的基本信息、生产品种的注册核查和GMP检查等监管信息。

　　另一方面，对药品上市许可持有人主要存在以下风险：药品上市许可持有人相关产品质量管理体系不完善；与受托生产企业签订的《质量协议》没有明确与持有人依法约定的相关义务，并承担相应的法律责任；没有建立足以应对各类风险的防范举措等。

　　MAH制度下"全链条"监管

　　药品质量安全事关人民健康、社会稳定。MAH制度下强化药品监管要坚持人民至上、生命至上，以高度的责任感和紧迫感从严做好药品安全工作。对于上市许可持有人要坚持问题导向，树立底线思维，加大监管力度，持续强化对委托生产的药品全生命周期、全过程风险监测。

　　一是加强对持有人的监管。对持有人检查重点应包括：是否已建立适应相关产品的质量管理体系；是否存在落实持有人主体责任的真空地带以及委托生产品种全生命周期质量管理的盲区；是否签署了符合要求的委托协议和/或质量协议，是否按规定获得了批准或进行了备案，是否按协议约定执行；是否具备有资质的人员及管理团队；受托方资质是否符合法律法规规定以及是否对受托生产企业进行监督管理等。

　　二是加强对受托生产企业的监管。对受托生产企业检查重点应包括：持有人与受托生产企业双方是否建立质量管理沟通机制；持有人是否参与对受托生产企业偏差管理和变更控制；持有人是否对受托方进行现场审计和现场监控；受托生产企业上市放行前的审核机制是否健全；委托质量协议的执行情况等。

　　三是加强对药物警戒体系的监管。持有人应主动承担药品监测与评价、药品召回等方面的责任，日常监管应重点关注药物生产流程和安全体系，委托生产后的不良反应监测制度和应急处置流程是否具有可操作性，是否定期进行模拟以评价药物安全体系运行的有效性。

　　四是加强违法案件查办力度。要针对日常监管和现场检查发现的问题，依法严肃调查处理。对MAH制度下的委托生产药品投诉举报等重要案件线索，要深挖细查，强化案件查办；对违法案件，要坚决一查到底、依法严惩。要通过查处一批典型案例，形成有效震慑，切实维护MAH制度下药品质量安全。（湖北省药品监督管理局武汉分局 周汉青）

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(责任编辑：冯玉浩（实习）)