FDA对医疗器械上市后的监管工具：QSIT

作者：虞则立
来源：中国食品药品网
2021-04-27

　　美国食品药品管理局（FDA）对于医疗器械市场的监管分为一般控制，特殊控制和上市前审批（PMA）。

　　FDA根据医疗器械的使用和分类以及产品风险的的高低，将医疗器械划分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类，一般控制适用于所有类别的医疗器械，在其基础上，Ⅱ类器械必须满足特殊控制要求，Ⅲ类器械还需满足PMA要求。

　　《联邦食品药品和化妆品法案》授权FDA颁布法规，规定医疗器械制造、包装、存储和安装所使用的方法、设施和控制措施符合医疗器械GMP（21 CFR 820质量体系法规）要求，此外，FDA于1996年发布了质量体系检查指南（quality system inspection technique，QSIT），该指南不仅是一个帮助制造商理解并且掌握21CFR820的指南性文件，更是FDA检查官执行工厂检查的利器，是FDA对医疗器械进行上市后监管的工具之一。 QSIT分为四个部分:管理控制，设计控制，生产和过程控制，纠正和预防。这四个部分既相互独立，又相辅相成。

　　相互印证的完整证据链条

　　作为FDA使用最久也最普遍的监管工具，QSIT不仅对检查官和制造商起到指南作用，更重要的是，它还搭建了FDA与制造商的沟通平台，使双方能够在同一平台上相对平等地对话。

　　QSIT最重要的内容是其四部分的每一部分的起始都是一张检查目的的流程图，这张流程图不但涵盖了21CFR820的所有重点要求，更为难能可贵的是，它展示了FDA法规要求背后的逻辑关系，以此期望能够帮助工厂对21CFR820的理解掌握和执行能够更加透彻：不但要知道法规的要求，更要掌握法规如斯的原因和逻辑。同时制造商也可以以QSIT作为逻辑脉络，以现有的质量记录整理出一份满足FDA检查官期望的证据链。

　　例如，在管理控制的检查目的流程图中，目的7要求检查官根据对其他三个子系统的评估来最后决定制造商的管理控制是否合规，这相比其他质量体系审核要求更高，FDA检查不但要求制造商具有执行能力的管理层举证质量目标的达成证据，管理评审的证据，质量方针理解贯彻的证据……，同时这些举证会被检查官依据其他子系统的要求和对制造商基层员工的询问来相互核实。在笔者经历过的检查中，检查官在员工餐厅会随意选择工人问其“如何看待制造商建立的质量目标和质量方针”，从员工的回答中检查官得出“制造商的质量方针培训是否到位”的初步结论，所以在QSIT检查中21CFR820.20的执行证据绝不仅仅是在制造商会议室里向FDA检查官提交的一纸培训证据，而是涉及全场对质量方针的认知。

　　这种反复核对的检查方式，在QSIT检查中应用的淋漓尽致。再例如，对于怎样才是一份良好的作业指导书，通常制造商会安排研发和工艺工程师解释作业指导书和设计文件，以及工艺验证的关系出处，但是这并不能够满足FDA检查官的全部期望。按照QSIT的要求，检查官必须获得第一手的证据以证明作业指导书被一线操作工理解掌握并执行，且留下了相应记录。因此，检查官除了会当面询问研发和工艺工程师，他们更乐于与一线操作工进行沟通，如果一线工人能够完美地诠释作业指导书的内容，那么从研发到工艺验证再到一线的运营操作，就是一条完美的证据链，反之，如果操作工的诠释和作业指导书或者和工艺研发工程师的口径有不同之处，从设计转换到过程确认再到实际操作的整条证据链都会被推翻，检查官会将该项判定为不合规的发现项。以上案例中，工艺工程师解释了作业指导书的由来，并且解释的了操作工的操作动作仅仅是一个开和关的简单动作，因为一切是有软件控制的。然而，这并不能使FDA的检查官满意，在接下去的一线操作工访谈环节，检查官询问了操作工的操作行为，得到如下回答“打开软件后，看软件显示屏，等曲线上升到X高度，按下关的按钮”，因为和作业指导书的描述以及工艺工程师的解释不太一致，所以检查官追问工人从何得到这样的操作指导，工人回答“师傅和组长教的”，至此， FDA的检查官按照QSIT的方法获得了一个完整的负面证据链：第一，工人不按作业指导书操作；第二，工艺研发转换对一线操作没有指导意义；第三，实际一线操作动作无法溯源研发工艺，不能保证操作的有效性安全性。

　　从以上两个案列可以看出，QSIT所要求的证据不是单一证据，而是需要形成具有逻辑连贯性完整证据链条。没有逻辑的记录在FDA检查官面前毫无意义。

　　以风险为决定原则

　　QSIT除了作为FDA对医疗器械进行上市后监管的检查工具，更是体现了FDA“以风险为决定原则”的行为准则。最有代表性的是，QSIT给予检查官对于制造商质量点的抽样充分的指导，以确保其具有代表性和科学性。

　　例如，一个制造商可能有上千个供应商，但是检查官抽查供应商评价资料时会选取核心原料供应商或是与被投诉不合格产品调查结果相关的供应商。

　　制造商的工艺过程有成千上万，如何在有限的检查时间里抽到有代表性的过程确认事例？QSIT要求检查官对高难度并且复杂的多参数的确认进行检查。例如，制造商由两台封口机进行灭菌产品的灭菌包装，一台是简单的滚轮式封口机，另一台无论从机械结构还是确认参数都相对复杂的泡罩式封口机，在检查时间有限不得不二选一时候，检查官一定会选择后者，但是如果前者被明确指认与一起严重的不合格包装的投诉有关，并且因为不合格包装而导致上市产品的无菌状态被破坏，那么FDA检查官一定会把选择简单的滚轮式封口机进行彻查。尽管它的封口只有温度和速度两个参数，是个非常简单的工艺，但这并不妨碍检查官选取它花费大量的时间来检查。

　　QSIT，一个制造商和FDA检查官对话的平台，不但起到了FDA对上市后医疗器械的监管作用，同时由于其为公开发布，也使制造商找到了最便捷的合规途径。

　　（作者单位：Yuzeli Medtecconsultant Inc.）