4月23日，国家药监局发布《关于优化已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请相关事宜的公告》（以下简称《公告》）。《公告》基本延续了今年1月24日发布的公告征求意见稿中关于已在我国境内上市的境外药品转境内生产事宜（以下简称境外药品地产化）的原则性要求，涉及“申请人须为境内法人、注册申报资料可简化、原研药纳入优先审评审批范围”等事项。

目前，国家药监局药品审评中心（CDE）已陆续发布若干配套文件，包括《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）》（以下简称《化药资料要求》）、《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（治疗用生物制品）》（以下简称《治疗用生物制品资料要求》），并就《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（预防用生物制品）（征求意见稿）》）向社会公开征求意见。

释放鼓励药品地产化信号

《公告》及CDE配套出台的申报资料要求文件，可视为我国药品监管部门积极响应国务院《关于进一步优化外商投资环境加大吸引外商投资力度的意见》中加大重点领域引进外资力度的实际举措。回顾自《药品上市后变更管理办法(试行)》到《公告》等若干法规文件的演进过程，不难看出我国鼓励境外药品地产化举措体现了循序渐进、谨慎推进的监管理念。

境外药品地产化注册申报，作为药品上市后变更的一种特殊情形，目前既不单纯地被视为生产场地的变更，也不同于一般的仿制药申报，而是单独归为一种新设的特殊管理的类别。简言之，现阶段地产化的实践落地须在尽可能减少控制变量因素影响下稳步推进。

当然，相关利益方可以预见，监管部门将通过自身不断探索积累监管经验、行业反馈和市场反响等，逐步完善中长期相关管理规范。

新政策尚未回应的实践问题

虽然《公告》及CDE配套文件释放了推动境外药品地产化的积极信号，但对于短期内取得何种程度的激励效果，仍受制于部分尚未解决的实践问题，主要有以下三方面。

外资引入与跨境持证放开之间呈互斥作用

理论上，药品上市许可持有人（MAH）承担药品全生命周期的主体责任，不受其所在辖域的限制而免除其法律责任。然而，我国境内MAH制度实施现状下，仅允许“境外持有+境外生产”和“境内持有+境内生产”两种形式。因此，境内药品仅限于“境内持有+境内生产”作为唯一的申报形式。

虽然国家药监局于2022年发布了《支持港澳药品上市许可持有人在大湾区内地9市生产药品实施方案》，但这种“境外持有+境内生产”管理模式设立的目的在于解决我国港澳地区药品生产场地受客观用地限制、产能易出现不足的现状，并非旨在满足境外药品地产化的目的，故后续未在除粤港澳大湾区范围外有进一步的突破。

鉴于现行域外药品监管实践，行业企业不乏呼吁在我国境内放开跨境持证的声音。然而，在国家进一步加大吸引外商投资力度的政策引领下，跨境持证开放与吸引外资投资设立境内实体之间呈现出一定的互斥作用。

因此，现阶段推动境外药品地产化，仍需通过设立境内新主体或寻求境内法人合作的方式进行，相应地增加了原MAH计划实施地产化的成本和风险。

境外药品地产化的特殊申报要求，考验企业对长期市场收益的决策分析

其一，境外药品地产化目前既不被简单地视为原研药品的生产场地转移，也不同于常规的仿制药申报，而是在处方组成、生产工艺、原辅料控制、包材等建议保持一致的原则下，分别按照4类化学药品、3.3类预防用生物制品或3.4类治疗用生物制品提交上市注册申请。

前述申报要求把地产化药品归为一类特殊的药品管理，在失去了原研药身份的同时，又未遵循仿制药质量与疗效一致性评价要求而无需保持处方工艺相同的惯例，这对计划实施地产化的申报者提出了较高的市场预判要求，可能间接导致企业延长权衡利弊的决策过程。

其二，CDE对不同申报资料要求文件的规定表述仍有待统一或明确。《化药资料要求》中对同一总公司下持有人转移提供了进一步简化申报资料的便利，但“同一总公司”在法律范畴内的认定仍较为模糊，且可能无法达到政策设立的预期适用目标。部分跨国药企集团下不同辖域的公司控制设立方式存在差异性，股权控制穿透后未必指向同一总公司。故“同一总公司”是否等同于“同一集团且受控于同一质量控制管理体系”，或是否应当更确切地理解为“质量控制管理体系的一致性转移是地产化申报资料得以进一步简化的关键”，对此问题仍有待进一步厘清。

此外，部分集团框架下各辖域公司在财务营收、知识产权等方面独立性较强，抑或在早先全球化浪潮盛行时期各公司所设立的角色定位分工不同，相互之间并不必然存在理想状态下的紧密关系或具备相同职能配置。所以，即便是集团框架下的不同公司之间进行“内部持有人转移”，集团内部实操流程上未必有更为显著的便利性。

其三，对于境外原研药品转移给不属于“同一总公司”的境内持有人，现阶段尚未提供申报资料上的支持，也未明确转移后原研身份如何认定，也从一定程度上降低了境内外企业实施地产化的意愿。

生物制品地产化无法分段生产，对提前布局及实际生产能力评估的考验较大

目前我国境内严格限制生物制品的分段生产。除胰岛素外，对分子量大、结构复杂的生物制品而言，均不允许原液和制品的分段生产。因此按照现行监管规范实务，原液和制品的生产应在同一地址进行。

此外，除了关注预防用生物制品地产化注册申请申报资料要求正式文件的发布内容，生物制品地产化申报者还应重视国家药监局《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》中关于MAH全程监管的要求；持有B证的申报者需额外考量自行生产能力所需的人才储备及设备资源的储备情况。可见，这对于申报者提前布局及地产化后实际生产能力评估提出了不小的挑战。

对后续政策着力点的建议

比较《化药资料要求》《治疗用生物制品资料要求》中对于申报资料的具体要求，不难看出，现阶段CDE在技术审查时，重点在于确保转移前后除MAH和生产场所外其他控制变量因素的一致性。

换言之，境外药品转移至境内生产，应当确保转移前后采用同一质量控制管理体系规范实际生产，并且在地产化初期实现把境外生产上市的成熟生产技术体系转移至境内建立相应的复制式生产模式。

为此，建议后续政策的着力点应扶持企业关键岗位的人才培养及质量控制管理体系的实践培训。只有不断扩大具有体系化知识和丰富经验人才的规模，才能支撑起境外药品地产化转移的需求扩容。

在此核心要素能够确保落实的前提下，可以预见现行优化新政策尚未回应的实践问题，包括跨境持证的放开、补充申请替代地产化申报、生物制品允许分段生产、产品转移后的身份认定等，均能得到不同程度的制度改革与探索创新。

（上海骥路律师事务所 张旭晟）

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