《药品管理法》第九十九条规定，药品监督管理部门应当依照法律、法规的规定对药品生产活动进行监督检查，必要时可以对相关单位和个人进行延伸检查，有关单位和个人应当予以配合，不得拒绝和隐瞒。药品监督管理部门还应当对高风险的药品实施重点监督检查。对有证据证明可能存在安全隐患的，根据监督检查情况，应及时采取相关措施。

　　《药品生产监督管理办法》（以下简称《办法》）第四章“监督检查”，是对执行上述法律规定提出的操作性要求。如何实施好对药品生产过程的监督检查？笔者认为，以下几个方面应重点关注。

　　检查计划的制定

　　《办法》第五十四条规定，省级药品监督管理部门应当坚持风险管理、全程管控原则，制定年度检查计划并开展监督检查。年度检查计划应包含检查范围、内容、方式、重点、要求、时限等内容。

　　年度检查计划是开展监督检查的基础，要做到操作性强、体现风险管理原则、围绕预期目标、内容重于形式。尽管监督检查的形式包括许可检查、常规检查、有因检查和其他检查，但省级检查计划的重点是常规检查。常规检查可以与许可检查、有因检查紧密结合，互为补充，有的还可以替代。

　　依据《办法》第五十五条规定，在检查计划制定过程中，应保证检查频次。对特殊药品生产企业以及相关高风险药品生产企业，每年不少于一次GMP符合性检查，其中麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品生产企业还须另外再安排3次（保证每季度检查不少于一次）重点项目检查。

　　对非特殊药品与高风险药品生产企业，《办法》规定每3年至少安排一次监督检查，这是省级药监部门的主要工作任务之一。在制定检查计划时，可以与有因检查、许可检查适当结合，但均应当作为GMP符合性检查安排检查力量和时限，明确检查要求。此外，3年检查一次只是频次“低限”。对监督检查过程中发现的缺陷较多、质量管理体系严重不健全的企业，应列入翌年检查计划而不受频次所限。

　　检查方案的制定

　　监督检查不同于过去的GMP认证检查和跟踪检查，检查方案如何制定是大家比较关注的问题。《办法》要求，国家和省级药监部门组织监督检查时，应当制定检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查情况。

　　监督检查的主体内容是GMP的符合性检查，检查方案理应围绕GMP的重点内容和条款，提出相关检查要求。过去GMP认证检查方案是依据企业的认证申报资料制定方案的，现在的方案制定依据什么？如果方案缺乏“个性特点”，千篇一律，就失去了方案制定的意义，也很难保证检查效果。

　　《药品管理法》第三十七条规定：“药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。”

　　药品上市许可持有人向省级药监部门提交的“年度报告”应当作为制定各企业监督检查方案的依据。药品检查部门要认真研读被检查企业的“年度报告”，根据企业生产、销售的产品情况、管理体系运行情况等，梳理出检查重点，纳入检查方案。

　　面面俱到的检查方案，不利于保证检查质量和检查效率。特别是对于剂型多、产品多、生产工艺相对复杂的企业，“大撒网”式的检查，很难取得预期效果。制定检查方案的过程，本身就是一次风险评估过程，应将企业质量风险相对较高的品种和工艺环节列为检查重点，以确保检查质量。

　　检查人员的组织

　　《办法》规定，在进行监督检查时，药品监督管理部门应当指派两名以上检查人员实施监督检查，检查人员应当向被检查单位出示执法证件。尽管不再要求3人以上，但组织起来仍有难度。

　　根据上述规定，参加监督检查人员必须具有执法检查资格。《药品管理法》提出，要建立职业化、专业化检查员队伍。检查员应当熟悉药品法律法规，具备药品专业知识。国务院办公厅《关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》提出，到2020年底，国家药品监管部门和省级药品监管部门基本完成职业化专业化药品检查员队伍制度体系建设。

　　职业化、专业化药品检查员队伍的建设各地正在推进，涉及机构、编制、人员招聘等问题，需要一个过程，尤其是药品检查员的专业性要求比较高，直接“校招”人员无法短期上岗。

　　如何组织好检查人员？大多数地区在完成检查任务过程中，仍然采取抽调原有GMP检查员的方式进行，但难度明显加大，主要是机构改革后，过去的检查员岗位变动大，加之行政隶属关系等因素，检查人员组织遇到困难。

　　因此，加速推进检查员队伍建设，应当列入现阶段药品监管的重点工作。在过渡阶段，要利用好原有的检查员资源。对素质优秀、各方面条件适宜的，及时吸纳到药品检查机构。还可以发挥离岗（含退休）检查员的作用。部分退出管理岗位的检查员，可以利用其专业特长，采取一定形式，安排承担一些检查工作。

　　有的地区监管部门采取了委托第三方机构对药品生产企业实施风险检查评估的方式，也取得了一定成效，可以作为一种尝试，适时评价检查效果。

　　药物警戒管理

　　《办法》第五十三条将药物警戒质量管理规范的实施情况列入监督检查的重要内容，但有业内人士提出，该“规范”并未出台，何以列为检查内容？

　　《药品管理法》“总则”明确规定，国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其它与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。第八十条、第八十一条对药品上市后不良反应监测问题作出具体规定。GMP相关条款也有开展药品不良反应监测的要求。

　　药物警戒管理扩展了ADR监测的内涵。不合格药物、不合理用药、药物治疗错误、中毒、药物滥用以及与其他药物和食品的相互作用等等，都属于药物警戒制度关注的内容，其最终目的是通过对药品安全性的监测，综合评价药物的风险与效益，以达到保障公众用药安全、有效的目的。

　　药品上市许可持有人制度实施后，国家更为重视落实企业药物警戒管理责任。尽管药物警戒质量管理规范尚未正式出台，但其相关要求已被纳入对药品生产企业的日常监管，笔者认为，这将会成为今后对药品生产企业监督检查的“必查项”。

　　7月28日，国家药监局印发《关于进一步加强药品不良反应监测评价体系和能力建设的意见》，明确提出，要指导和督促药品上市许可持有人落实药品安全主体责任，加强药品全生命周期管理，建立健全监测评价体系，依法开展上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析、及时报告疑似不良反应信息，对已识别的风险及时采取控制措施。

　　对于药物警戒管理，药品上市许可持有人、药品生产企业必须在今后的质量工作中认真落实各项标准要求，监管部门也应当在监督检查过程中避免“漏查”。《办法》第五十七条列出的企业接受检查提供的资料就包括药物警戒机构、人员、制度制定情况以及疑似药品不良反应监测、识别、评估、控制情况。

　　现场检查结论

　　《办法》要求，现场检查结束后，应当进行分析汇总，客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行风险评定并作出现场检查结论，要有派出单位负责对现场检查结论进行综合研判。

　　药品GMP认证管理办法将检查中发现的缺陷项目划分为严重、主要和一般3种类型。与GMP要求有严重偏离、产品可能对使用者造成危害的为严重缺陷，与GMP要求有较大偏离的为主要缺陷，偏离GMP要求但未达到严重、主要程度的为一般缺陷。根据是否存在严重缺陷等情况，检查组综合评判后作出“符合”或“不符合”的结论。

　　依据《办法》第五十九条相关要求，监督检查的结论应该包含符合、基本符合及存在产品质量问题或者其他安全隐患3种情形。第三种情形相当于过去认证时的“不符合”。

　　现场检查结论仍可参照GMP认证过程的缺陷项目风险评定方法。对检查过程中发现的各类缺陷项目，进行风险评估。对作出“存在产品质量问题或者其他安全隐患”结论的，应按照风险管理原则，对其存在的严重缺陷进行评估分析。

　　风险管理既是企业质量管理的有效方法，也是监管机构实施有效监管的重要举措。对药品生产过程的监督检查，理应遵循风险管理的各项原则和方法，以确保各项监管措施有的放矢，取得预期效果。（缪宝迎）

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