最近，国家药监局就《药物警戒质量管理规范（征求意见稿）》（以下简称征求意见稿）公开征求意见。改革开放以来，我国药品监管积极借鉴国际经验，加快与国际接轨，实行药品不良反应监测、建立药物警戒制度就是其中一项重要内容。从药品不良反应报告和监测制度到新《药品管理法》提出建立药物警戒制度，再到征求意见稿的发布，中国特色药物警戒制度建设取得实质性进展。

药物警戒制度的实践探索

　　药物警戒起源于药品不良反应监测。20世纪60年代前后欧洲的反应停事件，引起了国际社会对药品安全的高度关注。1962年，世界卫生组织提出加强安全用药研究、建立国际药品不良反应监测制度。1974年，法国学者首次提出“药物警戒”的概念。2002年，世卫组织明确“药物警戒”的定义，即“发现、评估、理解和预防不良反应或者任何其他与药物相关问题的科学和活动”。从药物警戒的理论与实践可以看出，药物警戒是对药品不良反应监测的拓展和深化，内容既包括药品不良反应，又包括药物误用、滥用、错用、相互作用、疗效缺乏等与药品安全有关的问题；范围从药品上市后拓展到上市前直至退市的全生命周期；方法从被动监测拓展到临床试验、观察性研究、安全性评估等主动监测方法。

　　药物警戒实践中，国际医学科学组织理事会工作组、国际人用药品注册技术协调会（ICH）、国际药物警戒学会等国际组织发挥了重要作用。他们提出的许多理念、原则、方法和建议，尤其是ICH的E2系列指导原则，对药品不良反应报告、风险评估和管理提出了具体要求。

　　我国对药物警戒的相关探索由来已久，古人深刻认识到药物毒副作用和治疗作用的辩证关系，提出“是药三分毒”“毒为药之害”“毒药苦口利于病”。上世纪50年代中期，针对青霉素不良反应严重问题，开始建立青霉素不良反应报告制度。改革开放之初，借鉴国际经验，我国探索建立了药品不良反应报告制度。1984年通过的首部《药品管理法》规定，医疗机构向卫生部门报告药品中毒事故。1998年，我国药监部门加入国际药物监测合作计划，随后颁布《药品不良反应监测管理办法（试行）》，实行不良反应报告制度。2004年正式建成覆盖全国的药品不良反应报告和监测管理制度。

　　随着2017年我国药监部门加入ICH和《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的出台，我国在不良反应监测基础上探索建立符合我国国情和国际趋势的药物警戒制度。2018年1月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》，明确适用M4、E2A、E2D、M1、E2B（R3）5个ICH二级指导原则，标志着国际药物警戒制度开始落地中国。同年10月，国家药监局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》，提出持有人应当建立健全药品不良反应监测体系，及时报告药品不良反应和获知的所有不良反应，加强不良反应监测数据的分析评价，主动采取有效风险控制措施。这是借鉴国际经验、建立中国特色药物警戒制度的重要尝试。2019年，新《药品管理法》明确提出国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制，强调持有人承担药物警戒主体责任，加强药品上市后不良反应监测和相应的风险管理，对药物警戒制度建设提出了原则要求，明确了目标任务。国家药监局先后下发《关于加强药物滥用监测工作的通知》《关于发布药品上市许可持有人药物警戒年度报告撰写指南（试行）的通知》《关于E2B（R3）电子传输系统上线试运行的通知》《关于发布药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）的通知》等文件，明确了持有人撰写药物警戒报告、委托协议、个例报告等具体规定。ICH指导原则的转化实施，征求意见稿等系列指导性文件的出台，是贯彻落实《药品管理法》提出的制度建设要求，对标国际、建立与国际接轨的中国特色药物警戒制度体系的重要举措。

药物警戒制度建设的根本遵循

　　征求意见稿中明确了药物警戒的责任主体、目标任务、体系要素、基本要求、机构人员和资源、基础性工作、风险识别与评估、安全风险控制、资料与数据管理等方面的原则和要求，以及临床试验期间药物警戒与风险管理，体现了药品安全的监管核心理念和基本原则。

　　（一）明确了药物警戒的责任主体。征求意见稿第二条规定，本规范适用于药品上市许可持有人（以下简称持有人）和获准开展药物临床试验的药品注册申请人（以下简称申办者）开展药物警戒活动。明确了药物警戒的责任主体，并在之后章节中规定了持有人在药物警戒体系建设、质量管理、机构建设、人员培训、管理制度、不良反应监测与报告、风险识别与评估控制等方面的具体职责；第八章明确了临床试验期间申办者药物警戒总体要求、沟通要求、监测基本要求、遵守GCP要求、个例安全性报告要求、风险评估与控制等方面的职责规定。明确药物警戒主体责任的承担者，规定其相应的职责义务，使权责明晰、任务落实、责任到位。

　　（二）明确了药物警戒的目标任务。征求意见稿第三条强调，持有人和申办者应当根据药品安全性特征开展药物警戒活动，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康，明确了药物警戒的总体目标和根本任务。药物警戒的根本任务是预防可能的药品不良反应及其他与用药有关的有害反应事件发生，促进安全合理用药，传递有关安全性信息，从而达到保护和促进患者和公众健康的最终目的。

　　（三）明确了药物警戒的基本原则。《药品管理法》提出药品管理应当以人民健康为中心，坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则，这在征求意见稿中得到了很好体现。征求意见稿规定持有人和申办者应当与医疗机构、药品生产经营企业、临床试验机构等协同开展药物警戒工作，鼓励持有人与科研院所、行业协会等相关方合作，体现了药品安全社会共治的原则；要求持有人和申办者建立监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应的药物警戒体系，确保药物警戒持续符合法律法规要求，加强临床试验期间药物警戒，体现了药品全程管控的原则；要求持有人和申办者最大限度地降低药品安全风险，质量保证系统以防范风险为基础，加强风险信息的收集、风险识别与评估控制等，通篇贯彻了风险管理的原则。

　　（四）明确了药物警戒的体系要素。第二章“质量管理”明确了持有人药物警戒机构、人员、制度、资源等体系的基本要素，提出了质量管理的基本要求、质量保证要素、质量控制指标、内部审核要求以及委托管理的相关要求。第三章“机构人员与资源”对组织机构、人员职责、专业培训、设备与资源、信息化系统等进行了相应明确。

　　（五）明确了药物警戒的基础工作。第四章药品不良反应监测与报告提出了药品不良反应信息收集、报告的评价与处置、报告的提交等基本要求，明确了信息收集途径、方式方法、相关要求以及报告收集、传递、核实与随访、预期性评价、严重性评价、关联性评价、报告提交的程序规定，对药物警戒的基础性工作进行了相应规范。

　　（六）明确了药物警戒的风险管控。药物警戒不同于药品不良反应监测的一项重要内容就是安全风险评估和相应的风险管控。第五章对不良反应信号检测、安全风险评估、上市后安全性研究、定期安全性更新报告进行了规范，明确了信号检测的方法、频率、重点、优评因素以及信号评价、聚集性信号处置，风险评估的内容、影响因素、特征描述、管理措施、记录或报告、严重风险处理，上市后安全性研究的范围和类型、发起和目的、受试者保护、方法和方案、报告义务、研究结果处置，定期安全性更新报告的原则、提交、内容、评估、豁免等相应的规定和要求。第六章明确了风险控制措施的基本类型、相应方法、实施效果评估的具体规定，对风险沟通的原则、方式、内容、紧急情况提出了相应要求，对药物警戒计划的概念、制定、内容、审批、提交作了规定。这两章是关于药品风险管理控制内容的，明确了药物警戒不同于不良反应监测的创新性内容的原则要求，成为持有人贯彻药品风险管理制度的根本指南。

　　（七）明确了药物警戒的管理制度。文件、记录与数据管理，属于管理制度的重要内容。第七章提出了持有人建立药物警戒管理制度的原则要求，并就各项管理制度文件、药物警戒过程中形成的相关记录和数据、药物警戒体系主文件作了相应规定，明确了药物警戒管理的基本要求，成为持有人建立药物警戒管理制度的根本依据。

　　（八）明确了临床试验的药物警戒。临床试验是药物警戒不同于不良反应监测的重要方法和内容，加强临床试验期间药物警戒与风险管理是申办者的核心职责。第八章提出了申办者建立药物警戒体系、进行风险监测识别评估控制的总体要求，并对沟通、监测、体系管理、受试者保护、警戒委托、个例安全性报告、安全性信息评估、安全性更新报告、风险控制措施及其评估等提出了相应要求，作出了具体规定，成为药品注册申请人开展药物警戒活动的根本遵循。

药物警戒制度建设的现实要求

　　征求意见稿对建立中国特色药物警戒制度、落实持有人药物警戒主体责任作出了明确规定，提出了不同于药品不良反应制度的原则要求。应积极贯彻这些要求，建立健全药物警戒体系，完善药物警戒管理制度，加强药物警戒活动监督管理，加快推进药物警戒制度建设。

　　（一）建立药物警戒体系。药物警戒体系是持有人进行药物警戒活动的系统依托，包括机构、人员、制度、资源等构成要素。这是借鉴欧盟经验做法，对《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》中建立药品不良反应监测体系要求的重申、完善和细化。设立合理的组织机构，并配备专职人员和必要的设备与资源，明确工作职责和任务分工，制定科学的质量控制指标，完善信息化系统，健全完善运行机制和保障机制，是药物警戒制度建设的前提基础和药物警戒活动的根本保障。持有人应在现有的药品不良反应监测体系基础上，建立健全相应的机构和部门，明确目标、职责和任务，优化人员和资源配置，加快构建药物警戒体系。

　　（二）完善药物警戒管理制度。持有人应当建立药物警戒各方面管理制度和工作规程，制定药品不良反应报告和监测、药物警戒委托、人员教育培训、文件资料、计算机系统、信号、风险、安全性信息等管理制度，明确药物警戒内审、数据库管理、不良反应报告和处理、药品安全性监测、文献检索和数据处理、风险信息管理、风险管理计划、信号检测和上市后安全性研究、药物警戒计划制定和说明书修订、定期安全性更新报告、风险沟通等工作流程和程序规定。要注意各项制度及其工作规程的协调配套、融合衔接，使目标、机构、职责、规范、程序有机统一、协调一致。要注意对比国际成熟经验和我国药品不良反应监测与报告现行规定，参照ICH指导原则，重点明确药品不良反应报告范围和时限、药品安全性更新报告的内容和程序、药物警戒计划和风险沟通等创新性领域的实操性要求。

　　（三）规范药物警戒活动。药物警戒活动是药物警戒制度建设的实践基础和路径支撑。持有人应当按照法律法规要求，开展药品不良反应监测和报告，加强安全风险识别与评估，及时进行安全风险控制。在现行不良反应信息收集途径基础上，拓展渠道和范围，规范信息的收集、记录、核实、评估和随访，加强不良反应的预期性、严重性、关联性评价，并按规定时限和范围进行报告；强化安全风险识别与评估，按照信号检测要求和方法，进行信号检测和评价；对新的药品安全风险进行评估，分析影响因素、具体类型及其特征，采取适当的相应的风险管理措施；开展上市后安全性研究，进行定期安全性更新报告，对已识别风险采取适宜的控制措施，加强风险沟通，制定药物警戒计划，及时发现药品安全及其他方面新风险或已知风险新变化，不断提升药物警戒质效。规范开展药物警戒活动，可以在贯彻实施制度中总结经验、发现问题，验证、改进和完善具体制度机制。

　　（四）强化药物警戒监督管理。药监部门对药物警戒制度的建设负有重要的监督管理职责。应树立药品全生命周期监管理念，将药品上市前和上市后监管有机统一起来，建立药品全过程、全链条的监测和管控体系。应指导、帮助、督促持有人、申办者建立药物警戒体系、开展药物警戒活动。要建立完善监督检查制度，对持有人、申办者的药物警戒机构、人员、制度制定以及疑似药品不良反应监测、识别、评估、控制情况等情况进行定期、不定期的针对性检查。建立药物警戒考核评价制度，进一步加强药品不良反应监测及药物警戒评价机构建设，完善评价制度体系，探索创新药品安全监测评价新方法，指导和督促持有人、申办者落实药物警戒主体责任。（张海）

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(责任编辑：李硕)