本文的目的是帮助申请人计划不良反应部分，包含对患者管理决策非常重要的药物安全性信息，并且以清晰和可访问的格式传达信息。

　　本文旨在使不良反应部分的内容和格式一致，强调对于如何或是否存在不良反应信息，审查者和申请人的判断仍是评估的关键。FDA审查者和申请人应当在确定不良反应和描述这些反应时评估以下因素，如：严重性、严重程度、频率和强度，以及它们的关联性。一般情况下，不良反应部分只包括那些有助于卫生保健从业者作出治疗决定，监测和通知患者的信息。每个报告包括罕见的和次要的不良反应的详尽列表，通常在没有药物治疗或应避免的不可信的药物治疗的时候观察到。这些列表信息不完善，更倾向于隐藏更多临床有意义的信息。

不良反应部分——内容和格式

　　不良反应部分要求列出该药物、相同药物活性的药物以及化学相关的类别发生的不良反应，如果适用的话（§201.57（c）（7）（i））。不良反应的单独列表要求确定临床试验（§201.57（c）（7）（ii）（A））和药物上市后的自发报告（§201.57（c）（7）（ii）（B））。指南的该部分提供了确保有关最重要的临床不良反应信息容易访问的建议（参照下文“（一）”）、组织来自临床试验（参照下文“（二）”）和上市前安全性报告（参照下文“（三）”）的不良反应信息。

　　（一）临床上最重要的信息访问

　　通常情况下，给定药物有不同的临床反应（从严重的到次要的），而对于讨论某些有比较重大临床意义的不良反应，通常在标签中的其他方面有更加详细的介绍（例如，警告和预防措施、禁忌证和黑框警告）。不良反应部分应该使卫生保健从业者更容易识别和保存对作出处方决定重要的不良反应信息。不良反应部分的开头应当确定最具临床意义的不良反应，如果有的话，指导从业者获得更多有关这些反应的详细信息。例如，该部分应当首先：

　　●识别和交叉引用其他标签部分中更详细描述的所有严重的和其他重要的不良反应，尤其是黑框警告、警告和注意事项（例如，参照警告和注意事项5.1）。

　　●识别最常见的不良反应（例如，所有不良反应在治疗组发生几率是10%或更大，且至少是安慰剂组的两倍）。

　　●如果有的话，识别导致了临床试验重大的停药率或其他临床干预的不良反应（例如，剂量调整，需要其他疗法治疗不良反应）。

临床试验的不良反应

　　临床试验所呈现的不良反应是不良反应的重要组成部分。不良反应部分必须包括按特定发生率之上发生的适宜药品安全性数据库的所有反应的列表，并单独列出发生在特定发生率之下的不良反应，但有一些依据认为药物与事件之间存在因果关系，并且在信息可获得和相关的范围内，关于性质、频率、严重性、持续时间、剂量反应和这些不良反应的人口学特征，具有重大的临床意义（§201.57（c）（7）（ii）（A））。以下是从临床试验中确定的不良反应的推荐构架。

　　数据来源的描述

　　从临床试验确定的不良反应信息，必须在解释不良反应所必需的信息之前呈现（§201.57（c）（7）（i））。这个信息通常包括绘出的不良反应数据的全部临床试验数据库的描述，包括关于总体暴露（患者的数量、剂量、时间表、持续时间）、暴露人口的统计资料、发生暴露的试验设计的讨论（例如，安慰剂对照、活性对照）和其他来自安全数据库的关键排除。

　　实例数据库描述：下面描述的数据反映了在3名患者[n]中暴露于药物X，包括[n]暴露6个月或[n]大于1年。药物X主要在安慰剂和活性对照试验（n=_，且n=___）以及长期随访研究中进行研究。人口因素包括[年龄范围]、[性别分布]、[种族分布]、[疾病/症状]。大多数患者接受剂量[适当描述范围，给药途径，频率，持续时间]。

　　从临床试验获得的重大不良反应数据的声明

　　为了正确地帮助从临床试验获得的重大不良反应数据，应在临床试验的不良反应呈现之前作以下陈述或适当的修改：因为临床试验是在不断变化的条件下进行的，所以一种药物在临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中的发生率直接比较，并且可能不反映实际中观察到的发生率。

　　常见不良反应的描述（不良反应表）

　　接下来的“不良反应”部分应列出发生在临床试验中与数据库特定或特定发生率以上相当（以本指南为目的，“常见”不良反应）的不良反应。该列表必须包括药物和任何比较剂（活性剂或安慰剂对照）的不良反应的发生率，除非不能确定数据或显示的比较剂比率具有误导性（§201.57（c）7）（ii）（A））。为了使不良反应发生率方便进行对比，常见的不良反应通常在表中呈现。

　　（1）使用最好的可用数据

　　如果这些数据可用，并且能提供信息的数据库足够大，则常见不良反应列表中的数据应来自安慰剂对照和/或剂量反应研究。如果这些数据不可用或者没有足够的信息，列表应该基于活性对照的数据。如果对照数据不可用，可以使用通过良好监测到的总比率和单组数据库提供在治疗的患者中观察到的一些指示。一般来说，应该在表中呈现最翔实的数据。例如，如果安慰剂对照数据可用且具有足够的信息，则即使活性对照数据、单组试验数据或总体安全数据来自更大的数据库，通常也不需要在表中呈现。如果数据源未用于建立列表，但提供了表中列出的不良反应的重要信息，这些信息在建立表格中使用的试验中未发现（例如，有关延长治疗持续时间的信息）这些资料可在表后的评注中讨论。

　　（2）表格数据来源的描述

　　表格应当附有表格中反映的数据源的描述，包括表格中的不良反应的基础（所有治疗组的反应发生率＞n%，药物超过安慰剂的几率），以及得到不良反应发生率的方法（例如，对于给定的不良反应，是来自不存在基线的该类型所有报告的不良事件的发生率率或来自被研究者认为与药物相关的报告事件的子集）。数据来源的描述应说明从中得出的表格中的信息的研究类型，以及是否汇总了研究数据。该信息可以在表格前的文章内容、表格的脚注、表格的标题或结合这些得到。

　　（3）有多少表格

　　一个不良反应表格通常足够了，然而，当一种药物的不良反应曲线在不同的环境或群体中明显不同时，不同的不良反应显然与药物相关，但在多个表格中更能提供信息数据，且数据对于使用（或不使用）和监控有重要意义。不同的适应证、制剂、人口学亚组、研究持续时间、给药方案和研究类型（例如，严密监控的小型研究相比于大量研究结果），这些不同情况下的发生率可能存在很大差异。在这种情况下，额外的表格的内容应仅限于能表明发生率差异的意义的不良反应。

　　不常见不良反应的介绍

　　接下来，不良反应部分应介绍纳入到常见不良反应表的低于指定发生率的不良反应，但一些依据表明药物与不良反应事件之间存在因果关系（本指南的目的，“较不常见的”不良反应）。很难确定非常低概率的不良反应事件是由药物引起的，且这些事件常常会被大量报道，但是这其中的大多数情况不是由药物引起的。不太可能由药物引起的不良事件的冗长列表对处方者没有价值，因此不适合写在标签中。

　　当有理由怀疑是由该药物引起了不良反应事件时，应列出该药物的严重的、低频率的不良反应事件。怀疑不良反应与药物有联系的典型理由包括：①关于使用药物的发作或终止时间；②合理地根据药物已知的药理性质；③在治疗人群中高于预期的发生率；④发生药物引起的典型不良反应（例如肝损伤、粒细胞缺乏症、史蒂文斯-约翰逊综合征）。对于是由药物引起的典型不良反应的严重事件，即使是仅发生一例，也可以是列表中的内容依据。然而当不存在这些情况时，列表中应当排除该不良反应事件。例如，在老年患者的非心血管药物的大型研究中，可能预期一定数量的急性心肌梗死与研究药物无关。如果研究中的发生率不超过预期发生率，那些不良事件应排除在不良反应部分。只有当有强有力的证据表明非严重的、低频率的不良事件是由药物引起，才应当列出。这些证据可以包括：如激发试验/去激发试验的检测或在大型对照试验中的发生率，尽管几率很低，但在药物和对照组之间明显不平衡。

　　常见和不常见不良反应列表的说明

　　对于有重大临床意义的不良反应（例如，那些最常发生的、导致停药或剂量改变或要求监控的不良反应），常见和不常见不良反应的列表必须在可获得的和重要的数据范围内补充关于不良反应的性质、频率、严重程度、剂量反应和人口统计学特征的其他细节（§201.57（c）（7）（ii）（A））。对于常见的不良反应更需要补充信息。

　　（1）性质、频率和严重程度的信息

　　如果信息可用且重要，并且涉及临床上重要的不良反应的性质、频率和严重性，说明中必须讨论适用的因素（§201.57（c）（7）（ii）（A））。示例包括：

　　●同步疗法；

　　●反应的时间进程；

　　●减少或预防不良反应的可能性或严重性的措施；

　　●不良反应率随治疗持续时间的变化（例如，随着治疗持续时间的增加而增加或降低（耐受性），仅在长期使用时出现的不良反应）。

　　（2）剂量反应信息

　　在说明中，必须确定在剂量反应中显示的临床重大不良反应（§201.57（c）（7）（ii）（A））。用一个小表格将有助于显示不良反应的剂量反应，对于该不良反应，剂量反应预计会影响剂量选择。

　　（3）人口统计数据和其他亚组

　　在说明中，必须包括在各种人口统计群体（例如、年龄、种族、性别）（§201.57（c）（7）（ii）（A））观察到的不良反应差异或没有观察到的差异的临床重要信息。如果信息可用且重要，说明中还应讨论其他亚组观察到的差异或没有观察到的差异（例如肾衰竭、肝衰竭、同一疾病的不同严重程度）。当没有关于人口学亚组中不良反应特征的差异或相似性的可靠信息时，应该公开该事实，以及解释为什么得不到这样的信息（例如，没有设计临床试验或没有能力检测这些人群中的差异）。

　　（4）多重适应证

　　在说明中，应当总结不同适应证的不良反应曲线的任何重要差异或相似性。如果不同适应证证之间的不良反应曲线存在实质性和临床上重要的差异，并且这些差异不能在说明中充分总结，则应该单独列出每种适应证的不良反应。当需要时，也可在不良反应部分（例如，在该部分的开头）的更明显的位置中明确多重适应证的不良反应曲线的临床重要差异或相似性。

　　（5）多种配方

　　如果药物具有多种配方并且某种配方或多种配方存在独特的不良反应问题，则说明中应该明确临床上的重要问题。

　　（三）来自自发报告的不良反应信息的描述

　　不良反应部分必须列出来自国内外的自发报告的不良反应（§201.57（c）（7）（ii）（B））。该列表必须独立于临床试验中明确的不良反应的列表（§201.57（c）（7）（ii）（B）），并且还必须优于解释不良反应所需的信息（§201.57（c）（7）（i））。为了帮助从业者解释上市后自发报告获得的数据的重要性，以下声明或适当的修改应当优先于这些数据：

　　已在药物X的批准后使用期间中明确的不良反应。因为这些反应是在不确定人口规模的情况下自愿报告的，所以不可能总能可靠地估计它们的频率或与药物暴露建立的因果关系。对于在标签中是否包括来自于自发报告的不良反应的决定通常基于以下一个或多个因素：①不良反应事件的严重性；②报告的数量；③药物因果联系的关联强度。当标签中包括了自发报告确定的不良反应时，由于自发报告的数量很快会过时，通常不引用自发报告的数量。观察期间应声明报告引用的数量。

选择和描述不良反应部分数据的一般原则

　　（一）选择不良事件的内容

　　不良反应的定义不包括在使用药物期间观察到的所有不良事件。它仅限于那些有依据认为在不良事件的发生和使用药物之间存在因果关系的不良反应事件（§201.57（c）（7））。关于是否有依据认为存在因果关系的决定是一个判断问题，并且基于以下因素：①报告频率；②药物的不良事件发生率是否超过安慰剂率；③剂量反应程度；④不良反应事件与药物药理学一致的程度；⑤不良反应事件相对于药物暴露时间的时间；⑥激发试验和去激发试验经验的存在；⑦是否已知不良事件由相关药物引起。

　　（二）罕见的和严重的反应

　　对于缺少药物治疗的不常见的严重不良反应事件（例如，肝衰竭、粒细胞缺乏症、横纹肌溶解症、特发性血小板减少性紫癜、肠套叠），有依据认为发生不良反应事件和药物之间存在因果联系是极低概率的。因此，除非很明显可以排除因果关系，否则即使只有一个或两个报告的事件，通常也应在不良反应部分列出。

　　（三）确定不良反应的发生率

　　确定不良反应事件的发生率通常来源于所使用的数据库中所有报告该类型的不良反应事件。个别研究者认为不鼓励用与药物暴露因素相关的报告事件的子集确定发生率。从基于个体研究者判断的比率计算中排除事件引入了发生率确定中的偏差和不一致性。

　　（四）避免非特定术语

　　在表述总体不良反应经验时，不鼓励使用缺乏通常理解意思的或精确含义的非特定性术语，因为使用这些术语可能是误导性的。例如，短语“良好耐受的”是关于药物的不良反应概况的模糊和主观的判断，其中没有通常理解的参数。此外，术语“罕见的、不频繁的和频繁的”没有提供有关不良反应发生频率的有意义的信息。特定频率范围（例如，不良反应发生＜1/500）可提供关于发生率的更精确的信息。

　　（五）对比安全声明

　　在不良反应的发生率，严重性或特性方面，除非放弃要求（§201.57（c）（7）（iii）），否则药物的对比安全性声明必须基于充分和受控良好的研究数据（见21CFR314.126中定义）。通常将在标签的“临床研究”部分讨论作为对比安全声明的基础的研究细节。应当注意避免包括比较率，这意味着对比安全声明是未证实的或是有误导性（例如，如果使用过量剂量的活性比较剂）。如果放弃要求基于充分和控制良好的研究的要求，允许纳入比较率（例如，因为活性比较物的不良反应的特性和发生对理解信息的重要性非常重要），应由一个免责声明限定比较率，表明数据不是研究药物和活性对照之间的比率的充分基础。

　　（六）负面结果

　　如果令人相信在适当的设计和能力的试验中显示缺乏不良反应，则可以报告负面结果。

在表格或列表中呈现不良反应数据的一般原则

　　（一）汇总数据

　　如果在研究设计、研究人群和不良反应率方面没有主要的研究之间的差异，则总体汇总的来自多个研究的安全性数据可以提高不良反应率的精确度，并提供更有临床价值的药物不良反应曲线。

　　（二）不良反应分组

　　不良反应分组应使用有意义的和具体的术语，以最好地传达不良反应的性质和意义。通常在安全数据库的所有研究中应该有一个共同的分组方案。通常在数据库中以不同术语报告但代表相同现象（例如，镇静、嗜睡，困倦）的不良反应事件应该作为同一不良反应分组，以避免稀释或模糊真实效果。类似地，在多个身体系统中报告的表现为常见病理生理学事件的不良事件应当分为一组以更好地表征反应。例如，具有呼吸道（哮喘）和皮肤病（皮疹、荨麻疹）表现的过敏性类型不良事件应当被分为同组不良反应（例如，超敏反应）。

　　（三）不良反应分类

　　在列表中，不良反应必须根据身体系统、反应的严重程度、频率降低的顺序或通过综合这些因素进行分类。在一个类别中，不良反应必须以频率高低降序列出。如果频率不能可靠地确定，则不良反应必须按照严重程度降序列出（§201.57（c）（7）（ii））。

　　（四）截止频率

　　临床试验确定的常见不良反应列表（通常为不良反应表）的截止频率值必须适合安全数据库（§201.57（c）（7）（ii）（A））。可能影响截止频率选择的因素包括安全数据库的大小、数据库中的试验设计以及指示的性质。频率临界值应在列表或表头、列表或表附带的文本中，或在脚注中注明。

　　（五）定量数据

　　对于定量数据（例如，实验室异常值、生命体征、心电图），相比于提及评分系统，通常更优先呈现异常值的比率，并包括指定的截止值（例如，正常上限的5倍）。

　　（六）分母除了上市后自发报告中确定的不良反应列表（参考上文“（三）”），应该为表格或列表中的每一列提供分母（N=患者数）。

　　（七）亚组的比率

　　一个亚组的特定反应率（例如，性别特异性反应、月经失调）应使用适当的分母来确定，并且该分母应在脚注中确定。如果仅针对一个亚组患者或研究收集特定不良反应率（例如，对实验室试验的不良影响），那么应在脚注中标明这一事实。

　　（八）百分比

　　通常应对百分比表示的不良反应率四舍五入为最接近的整数。但有一个例外情况，是在一个大型研究中以低概率发生的特别严重的不良反应（例如脑率中、颅内出血、粒细胞缺乏症），其中百分比的分数可能是有意义的。

　　（九）药物的不良反应率低于安慰剂

　　安慰剂不良反应率等于或超过药物不良反应率（四舍五入之后）的情况不应包括在不良反应部分中，除非有一些强制因素（如时间）表明该不良反应事件是由药物引起的。在这样的情况下，不良反应应在表后面的评注中讨论。

　　（十）显著性检验

　　显著性检验的结果应省略，除非它们提供有用的信息并且基于在充分设计和动力研究中的预先指定的假设。【摘编自《FDA药品与生物制品管理办法指南（一）》，中国医药科技出版社】

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(责任编辑：李硕)