本指南为新药临床申请（IND）发起人和药品审评与研究中心（CDER）或生物制品审评与研究中心（CBER）关于化学、生产和控制（CMC）信息举行正式会议提供指导 ，本指南适用于人用药物和生物制剂的临床研究的申请（统称药品）。

　　本指南涵盖了申请人和食药监局之间 3 种不同的会议 ：①新药临床申报前（pre-IND）；②Ⅱ期临床试验结束（EOP2）；③新药上市申请前（pre-NDA）或生物制品许可申请前（pre-BLA）。这些会议可在申请人的要求下召开，以讨论出现在临床调查期间的突出问题和科学问题，这有助于解决问题并促进药物评价。这些推荐的会议经常与药物发展的关键点或者管理过程相一致，但并不是强制性的。如果需要的话，可能会在其他时间要求附加的会议。本指南的目的是当会议讨论 CMC 信息时，通过提供关于目的、会议要求、材料包、格式以及会议的重点这些信息，让这些会议更有效率和效果。

　　关于会议的一般信息可以在以下文件中找到 ：

　　●食品药品管理现代化法案的 119 章节（PUB.L 105-115）；

　　●美国联邦法规 312.47 中关于产品研发会议的规定 ；

　　● FDA 颁布的对申办者和申请人关于处方药使用者费用法案的正式会议的行业指南（2000 年 2 月）；

　　● FDA 关于药物研发项目的设计、实施和评审的快速通道（1998年 11 月）；

　　● CDER 的政策程序手册（MAPP 4512.1）和 CBER 标准操作和要点手册（SOPP） 8101.1 中关于 FDA 与外部机构举行正式会议的政策和程序。

一般原则

　　本指南中提供的 Pre-IND、EOP2 和 Pre-NDA 会议的一般原则总结了在前述列出的有关在正式会议和快速通道药品研发的指南中讨论的信息，并且补充了关于 CMC 的信息。

　　会议目的

　　申办者和 CDER 或 CBER 会谈 CMC 信息的目的根据研究所处的不同阶段而有所差异。临床前研究申请的目的是讨论 CMC 问题，因为它们涉及到早期临床研究应用中研究新药的安全性。EOP2会议的目的是评估 CMC 计划和方案以确保在三期临床研究中得到有用的数据以支持计划中的上市申请程序。然而，在所有阶段的研究中，安全问题仍然是一个值得考虑的重要因素。新药上市申请前或者生物制品许可申请前的会议的目的是讨论文件和格式问题。在某些情况下，也可进行其他类型的会议，如快速通道药物 1 期临床结束（EOP1）会议或在三期临床研究过程中讨论影响之前商定的战略新协议或变化内容。

　　会议要求

　　对于书面申请会议的程序的基本资料，申办者可以参考在前述列出的法规、政策和指南。请求必须包含上市程序这一特定的目标或预期结果的会议，包括 CMC 相关问题的清单。

　　材料包

　　申办者应该准备一个材料包，其中包括有关的 CMC 信息的简要总结、研发现状以及该药物的未来发展计划和时间线。与 CMC相关的问题应在材料包中以最终形式分组并确定出来。这些问题应该是具体的、全面的、精确的，尽可能识别关键问题。问题应以与申请中的一个典型的 CMC 章节主题顺序相同的顺序列出，或以能帮助信息审评的其他形式列出。申办者应在材料包中提供关于药物的足够 CMC 背景信息，以便该机构解决具体问题。申办者应该调整议程和材料包的内容，加快会议上的材料审核和讨论。如果需要提供数据时，申办者应提供汇总的数据（例如表格、图表、图形等）。

　　会议形式

　　1. 多学科的会议

　　在临床研究申请之前，会议的形式一般是多学科的，涉及临床、药理、药代动力学、化学、微生物学、统计以及其他学科的机构人员。在多学科会议期间，应分配足够的时间来讨论 CMC 的问题。特别重要的是与 CMC 相关的并会影响其他学科的问题。申办者可以提供一个简短描述 CMC 信息的介绍，但是大多数的会议时间都分配给 CMC 用于讨论具体的 CMC 问题。代表申报者和机构的有关技术专家（例如化学家、微生物学家、生物学家）应出席所有讨论 CMC 问题的会议。

　　2.CMC 专业会议

　　在适当的情况下，除了可以选择多学科形式以外，也可以举办一个单独的 CMC 专业会议。例如，CMC 专业会议鼓励讨论 CMC 的问题，这些问题过于宽泛和细致，以至于在多学科会议上无法得到充分讨论，或在其他方面超出了多学科会议的范围。

　　会议重点

　　会议应主要侧重于解决材料包中列出的具体问题。机构可能还希望讨论有关安全或科学和 / 或药物监管各方面的问题。这些问题可能来自机构的指导性文件、审核部门的经验、生产行业经验或科学文献。在一个特定会议上讨论的实际问题，将具体到申办者、药物、合成或分离的路线、剂型、配方、稳定性、给药途径、给药频率或间隔时间。

　　以下章节对 3 种基本类型会议，即 IND 提交前会议、EOP2 会议、新药上市申请或生物制品许可申请提交前会议，以及在每次会议中提到的关于 CMC 问题的例子提供了具体指导和的更详细信息。

IND 提交前会议

　　会议目的

　　相对于 CMC 信息，IND 提交前会议第一或第二阶段的目的是讨论与临床药物的正确鉴别、浓度、质量、纯度和效价相关的安全问题，并识别潜在的临床问题。当这个项目非常简单时，往往不需要在 IND 提交前阶段进行关于 CMC 信息的会议。

　　会议要求、材料包和形式

　　见“一般原则”部分的关于会议要求、材料包和会议形式的一般原则。

　　会议重点

　　IND 提交前会议应重点关注临床试验相关的具体问题。会议还应包括对药物的各种科学和监管方面的讨论，因为这些问题与安全性和 / 或潜在的临床研究中问题有关。可能会在 IND 提交前会议讨论的 CMC 的问题包括但不限于 ：

　　●物理、化学和 / 或微生物学特性 ；

　　●生产商 ；

　　●来源和制备方法 ；

　　●有毒试剂的去除 ；

　　●质量控制（鉴别、含量测定、纯度、杂质谱）；

　　●处方 ；

　　●灭菌工艺（如无菌工艺、无菌放行、内毒素检查，如适用） ；

　　●药理 / 毒理试验批与临床试验批的关联 ；

　　●稳定性信息。

　　对传统合成药物的安全问题的讨论通常是简短的。对于某些类型的药物，如生物技术药物、生物药物、天然产物、复合剂型以及和药物设备的组合，可能适合进行更详细的 CMC 信息的讨论。详细讨论的例子可能包括但不限于 ：

　　●来源于人体的药物（例如合适的捐赠者的组织、血液或其他液体的筛选程序，去除或灭活的外源性物质（例如病毒、细菌、真菌、支原体））；

　　●来源于动物的药物（例如去除或灭活的外源性物质，没有传染性海绵状脑病认证）；

　　●生物技术药物，特别是从细胞系来源的 rDNA 蛋白质（例如细胞库的表征充分性、细胞系潜在污染、去除或灭活的外源性物质、产品潜在的抗原性）；

　　●植物药（例如原料来源，无掺假）；

　　●来自动物或细胞系的试剂（与来源于动物细胞或细胞系的药物相同）

　　●新型药用辅料 ；

　　●新剂型（例如特性、潜在速释、如适用）；

　　●药物装置输送系统（例如设备演示及其特性、潜在速释、粒度分布的考虑，如适用）。

Ⅱ期临床试验结束会议

　　会议目的

　　相对于 CMC 信息，EOP2 会议的目的是给申办者和审查部门一个机会解决以下问题 ：①评价药物开发计划的最新成果 ；②讨论申办者的计划和与协议相关的规定、指导原则和机构的政策 ；③若可能，在三期研究开始之前，发现安全问题、科学问题或潜在的问题并解决这些问题 ；④确定额外的重要信息来支持上市申请。EOP2 会议的 CMC 部分在申办人和化学审查小组之间起一个关键交互的作用，以确保在三期研究中得出有意义的数据。它的目标是在早期阶段确定潜在的障碍，取得进一步进展，从而减少计划中的上市申请的审查周期。虽然 EOP2 会议对于所有的药物都很重要，但是对新分子实体、生物技术药物、生物药、天然产品、复杂的剂型和药物输送系统最为重要。

　　会议要求、材料包和形式

　　见“一般原则”部分的会议要求、材料包和会议的形式的一般原则。可以举行一个多学科 EOP2 会议或一个 CMC 专业 EOP2 会议。如果要举行一个 CMC 专业会议，最好在临床问题会议之前或之后立即召开。在适当的情况下，这种 CMC 专业会议在Ⅲ期临床试验期间进行，但会议时间要放在Ⅲ期生产规模放大和变更之前。

　　会议重点

　　该 EOP2 会议（第二次结束会议）应将重点放在规划的三期研究的具体 CMC 问题上。通常情况下，会议还将包括讨论确定附加信息以支持上市申请。可以在 EOP2 会议上讨论的 CMC 问题的例子包括但不限于以下方面。

　　1. 所有的药物

　　●独特的物理化学（例如多态性形式，对映异构体）和生物学特性 ；

　　●充足的理化特性研究 ；

　　●起始物料的名称 ；

　　●协调所有活动，包括 DMF 持有人、其他承包商和供应商的全面合作，以支持计划好的新药上市申请和生物制品许可申请 ；

　　●杂质的鉴定（Ⅰ期 / Ⅱ期的更新）；

　　●去除或灭活的外源性物质（Ⅰ期 / Ⅱ期的更新，如适用）；

　　●方法规范（例如检测项目、分析程序和标准限度）；

　　●协调申办者和机构的化学家、药代动力学家，建立适当的溶出度试验程序（特别是溶出度试验将包括在稳定性研究方案中，如适用）；

　　●具体考虑专门的输送系统的容器 / 密闭系统组件，例如定量雾化吸入器、干粉吸入器、一次性笔式注射器、皮肤贴片或其他新剂型 ；

　　●灭菌工艺验证方法或者合适的容器密封挑战测试 ；

　　●适用的设备（如泵、阀、筒式喷射器、制动器）；

　　●合适的稳定性协议以支持Ⅲ期研究和计划好的新药上市申请或生物制品许可申请 ；

　　●从二期研究到 NDA 或 BLA 之间可能发生的主要 CMC 变化，包括产地的变化，这些变化的影响，以及计划的可比性和 / 或衔接实验的适用性 ；

　　●适当的考虑环境因素 ；

　　●识别任何其他的 CMC 问题，包括生产基地，引起申办者和机构注意力的新政策和其他问题。

　　2.rDNA 蛋白质生物技术药物

　　除了在以上“1.”部分列出的问题，在 rDNA 蛋白生物技术药物的 EOP2 会议上论述的 CMC 问题包括但不限于 ：

　　●充分的物理化学和生物特征（例如肽图、氨基酸序列、二硫键、高阶结构、糖基化位点和结构、其他转录后修饰，以及针对尚未完成研究的完成计划）；

　　●生物分析（例如适当的方法、特异性、精确性）；

　　●足够的细胞库表征（例如Ⅰ期 / Ⅱ期的更新，针对尚未完成研究的完成计划）；

　　●去除产品和生产过程中相关的杂质（例如错误折叠的蛋白聚集体，宿主细胞蛋白、核酸）；

　　●与目标产品相比，相关物质和相关杂质的相对生物活性。

　　3. 传统的生物制剂

　　除了在以上“1.”“2.”列出的问题，可以在 EOP2 会议上提出的传统的生物制剂（例如非重组疫苗和血液制品）的 CMC 问题包括但不限于 ：

　　●设施设计的协调 ；

　　●工艺验证的考虑 ；

　　●效价测定 ；

　　后续会议

　　在三期研究中，出现影响药物开发计划的新问题，可能需要进行后续会议。后续会议可用来讨论以前 EOP2 会议中讨论过的计划的主要变化，或解决潜在的问题和 / 或申报资料被拒的问题。

新药上市前申请或生物制品许可申请前的会议

　　会议目的

　　新药上市申请 / 生物制品许可申请提交前会议的目的是讨论文件和格式问题。新药上市申请 / 生物制品许可申请提交前会议的CMC 部分在评审团队和申办者之间起一个关键作用，确保提交一份组织良好的并且完整的新药上市申请或者生物制品许可申请。

　　会议要求、材料包和形式

　　见第“一般原则”部分节对会议要求、材料包和形式的一般原则。新药上市申请提交前会议或生物制品许可申请提交前会议应该是在新药上市申请或生物制品许可申请计划提交日期前大约 6 个月召开。

　　会议重点

　　新药申请 / 生物制品许可申请提交前的会议应重点解决有关档案格式的具体问题。通常情况下，会议还讨论造成申请被拒和阻碍审评程序问题。可能会在新药上市申请 / 生物制品许可申请提交前会议上讨论的 CMC 问题包括但不限于 ：

　　●对提出的 NDA 或 BLA 提交格式的讨论，包括是否会提交电子版文件 ；

　　●确认所有在 EOP2 会议上的重要问题或随后提出的在 NDA 和BLA 中将要被充分解决的问题 ；

　　●保证协调好支持 NDA 或 BLA 的所有活动，包括完整并及时的协调 DMF 持有人或其他承包商和供应商的合作 ；

　　●讨论在三期临床研究中药品的生产、配方和包装之间的关系，并确保在 EOP2 会议商定的相容性或衔接研究已经很好地完成 ；

　　●确保提交材料包括 EOP 会议上商定的稳定性方案的稳定性数据 ；

　　●在 NDA 和 BLA 提交时，确认所有的设施（例如生产、测试、包装）都已准备好接受检查 ；

　　●应提醒该机构或申办者关注的其他事项、潜在问题或管理问题。【摘编自《FDA药品与生物制品管理办法指南（二）》，中国医药科技出版社】

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(责任编辑：李硕)