今年1月13日，国家药监局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》），规定自发布之日起施行。这是我国首个系统规范药品上市后变更管理的法律文件，连同2月10日国家药监局药审中心发布的《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，系统构成了药品上市后变更的根本规范，对于优化变更程序、规范变更行为、推进药品监管科学化必将发挥重要指导作用。

　　变更的事项系统化：分类管理，情形具体

　　《办法》出台前，关于药品的变更零散于不同的法律文件和技术规范中，许多规定并不统一。《办法》将药品上市后变更的相关规定进行系统梳理和整合，将其分为注册管理事项变更和生产监管事项变更两大类，其中注册类变更包括药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更，生产类变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更。根据风险管理原则，将注册管理事项变更分为审批类、备案类和报告类变更3类。根据变更的具体内容，明确了变更的常见情形，即持有人变更、生产场地变更、其他注册管理事项变更，规定按照相应规定和技术要求进行。

　　对变更事项实行分类管理，是贯彻落实《药品管理法》《疫苗管理法》《药品注册管理办法》（以下简称注册办法）《药品生产监督管理办法》（以下简称生产办法）要求的具体举措。《药品管理法》第七十九条规定，对药品生产中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。属于重大变更的，应当经国家药监部门批准，其他变更应当按照国家药监部门的规定备案或报告。注册办法将药品上市后变更分为审批类、备案类和报告类变更3类，规定重大、中等、微小变更分别实行审批、备案、年度报告管理。相关指导原则根据变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性，将变更分为重大、中等、微小3类，并明确了不同情形的重大、中等、微小变更要求。生产办法将药品生产变更分为许可事项变更、登记事项变更，规定生产地址和生产范围等为许可事项，企业名称、住所、法定代表人等关键人员为登记事项。

　　对持有人变更，《办法》要求受让方首先取得相应范围的药品生产许可证，然后向国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）提出补充申请。这里又分为两种情形，一是单纯主体变更。不涉及生产场地、处方、生产工艺、质量标准等的改变，不需要技术审评。药审中心在规定时限内作出是否同意的决定，同意则核发补充申请通知书。因此，持有人应作出药品的生产场地、处方、工艺、质量标准等与原药品一致的承诺。因为虽然生产场地、处方、生产工艺、质量标准等未变更，但主体变了，先前的管理理念、制度、体系等随之发生改变，因此需要药监部门进行生产质量管理规范符合性检查。

　　二是同时发生生产场地、生产工艺、处方等变更，即关联变更。由受让人依照变更技术指导原则开展研究后，按规定经批准、备案后实施或报告。特殊情况下，可以将主体变更与其他补充申请合并申报。生产场地变更、生产工艺变更、原料药变更、说明书和标签变更，每一种情形又具体分为重大、中等、微小3类。

　　生产场地变更。《办法》明确了场地变更的内涵和定义，场地包括持有人自有的以及委托生产企业的生产场地，变更包括生产地址改变或新增，以及同址内车间或生产线的新改扩建，将变更委托生产企业、增加受托生产企业、自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产均纳入其内，把委托生产由过去单独审批变为许可事项变更。这与国家药监局2020年3月31日发布的《关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》精神是一致的，公告规定生产办法实施后，委托双方任何一方的生产许可证到期、变更、重新审查发证、补发的，或委托生产批件到期的，原委托生产终止，需要继续委托生产的，按照生产地址和生产范围变更规定办理；药品委托生产不再单独发放药品委托生产批件。

　　生产场地变更时，《办法》要求持有人应保证药品的处方、生产工艺、质量标准等与原药品一致。持有人需按照生产办法及相关技术指导原则进行研究、评估和必要验证后，向所在地省级药监部门提出申请，药监部门进行GMP符合性检查。但境外持有人变更生产场地，且变更后场地仍在境外的，按照规定向国家药监局提出补充申请或备案。

　　生产工艺变更。如果生产设备、原辅包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等涉及生产工艺事项变更的，《办法》规定持有人应根据风险管理原则确定变更类别，按照有关技术指导原则和GMP要求进行研究、评估和必要验证，经批准、备案后实施或报告。生产工艺、质量控制等生产过程变更，不包括上市前研究、注册环节以及经营使用等非生产过程变更，但包括经营使用等变化而引起的生产过程变更，如根据上市后研究和药品不良反应而对说明书和标签、药品规格等作出修改的情形。

　　原料药变更。生产工艺、生产场地、质量标准的变更等，都可能对原料药和制剂的质量产生潜在影响。《办法》将已通过审评审批的原料药纳入药品变更管理范畴，规定登记人应按照药品注册管理、GMP要求、技术指导原则及本办法规定确定变更管理类别，经批准、备案后实施或报告；未通过审评审批、尚未进入审评程序的原料药变更，登记人可通过登记平台随时更新。《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对原料药生产工艺变更研究作出了具体规定，区分重大、中等、微小3类，明确了基本指导原则。

　　说明书和标签变更。《办法》规定药品说明书和标签的变更按照相关规定和技术要求进行，主要是指《药品说明书和标签管理规定》、注册办法以及相关技术指导原则中关于说明书和标签变更的规定和要求。如《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》明确规定药品安全性和有效性信息的变更，属于重大变更A类，需提交补充申请并经审评审批后执行，应同时相应修订药品说明书和包装标签；药品说明书安全性相关信息的变更，属于重大变更B类，需递交说明书信息变更补充申请，并经审评审批后执行；按照国家药监局公告或批准信息变更说明书安全性信息，属于中等变更，通常需同时对包装标签进行相应修订，可报送相关管理部门备案；药品说明书中行政管理信息的变更，属于微小变更，通常需同时对包装标签进行相应修订，不需经过审评审批或备案，但应在年度报告中进行报告。

　　变更的程序便捷化：流程规范，路径优化

　　《办法》贯彻药品审评审批制度改革的要求，完善工作机制，简化申报程序，优化办事流程，缩短办理期限，全面释放改革的红利和效能，有利于工作效率提升。

　　《办法》对3种类别的变更程序作出了不同规定，明确了办理部门、时限、申报材料等要求。规定审批类变更由持有人向药审中心提出补充申请，按照有关规定和变更指导原则提交研究资料，工作时限按照注册办法规定执行。这就是注册办法第七十八条规定的“重大变更”，包括药品生产过程中的重大变更、药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容变更、持有人转让药品上市许可、国家药监局规定审批的其他变更。规定备案类变更由持有人向药审中心或省级药监部门提交，备案部门应当自备案完成之日起5日内公示有关信息，省级药监部门应当自备案完成之日起30日内完成资料审查，必要时可进行检查和检验。备案类变更，就是注册办法第七十九条规定的“中等变更”，包括药品生产过程中的中等变更、药品包装标签内容的变更、药品分包装、国家药监局规定需要备案的其他变更。规定报告类变更由持有人按照有关要求在年度报告中载明，这就是注册办法第八十条规定的“微小变更”，包括药品生产过程中的微小变更、国家药监局规定需要报告的其他变更。后两类变更，可通过变更申报系统进行全程网上办理。

　　变更程序与此前相比，有了很大优化和简化。如原注册办法中规定的补充申请注册事项分为国家药监部门审批的补充申请事项、省级药监部门批准国家药监部门备案或国家药监部门直接备案的进口药品补充申请事项、省级药监部门备案的补充申请事项，变更程序复杂，申报资料繁多，审批周期较长。如进口药品变更，申请人需要向国家药监局报送有关资料和说明，提交生产国或地区药品管理机构批准变更的文件，国家药监局对申报资料进行形式审查，出具注册申请受理/不予受理通知书，其中改变进口药品制剂所用原料药产地、变更进口药品外观但不改变药品标准、按规定变更进口药品包装标签、改变注册代理机构等，由国家药监局备案。需要提交的申报资料包括药品批准证明文件及其附件的复印件、各种证明性文件、修订的药品说明书和标签样稿及详细的修订说明、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料等。《办法》规定，对境外生产药品的审批类或备案类变更，直接向药审中心提出补充申请或备案，对已在境外生产药品转移至境内生产虽然仍按仿制药注册类程序和要求申报，但简化申报材料，可提交境外原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。

　　再如生产场地变更，此前需要向省级药监部门提出变更药品生产许可证和药品批准证明文件申请，获得批准后，还要报国家药监局备案。药品审评审批制度改革后，尤其是新生产办法规定生产场地变更只需向省级药监部门提交涉及变更内容的有关材料，通过GMP符合性检查后，在药品生产许可证副本中载明即可。如果涉及药品注册证书及其附件内容变更的，省级药监部门批准后，报药审中心更新药品注册证书及其附件相关内容。对生产场地与生产工艺、处方、质量标准等关联变更的，《办法》第十四条细化了程序要求。持有人首先向省级药监部门提出生产许可证变更申请并提交相关资料，省级药监部门进行现场检查和技术审评后，符合要求的，对生产许可证相关信息予以变更，然后在注册备案变更系统中更新持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产场地信息，《办法》的政策解读强调更新信息同时要注明：该药品同时发生生产工艺、处方、质量标准等关联变更，获得批准或备案后方可生产上市。持有人向药审中心提出变更生产工艺、处方、质量标准等注册管理事项的补充申请，获批后及时报告省级药监部门。这样的规定简化了办理流程，方便了持有人的变更申报。

　　变更时限更加明确，较此前相对缩短。原注册办法规定补充申请的技术审评工作时限为40日，技术审评过程中需要申请人补充资料的，申请人应当在4个月内一次性完成补充资料，收到补充资料后的技术审评时间不超过原规定时间的1/3，国家药监局应当在20日内作出审批决定，经主管领导批准，可以延长10日。新注册办法规定审批类变更的审评时限为60日，补充申请合并申报事项的，审评时限为80日，其中涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为200日。

　　变更的主体全责化：责任具体，义务明确

　　《办法》在总则中首先明确了持有人在药品上市后变更中的主体责任和管理义务，要求持有人应当主动开展药品上市后研究，实现药品全生命周期管理；建立药品上市后变更控制体系，制定实施持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求；确定变更管理类别，按照有关规定经批准、备案后实施或报告。这里的有关规定，主要是指《药品管理法》《疫苗管理法》、注册办法、生产办法以及《已上市中药变更研究技术指导原则》《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等。

　　持有人变更中的责任和义务更加具体和细化。对于不需要技术审评的审批事项变更，需要提供生产场地、处方、生产工艺、质量标准等不发生变更的承诺；发生关联变更的，需要进行研究、评估和必要验证，按照相关规定申报，履行审批、备案或报告程序。受让人要求具备符合GMP的质量管理体系，负有药品全生命周期管理义务，进行上市后研究，考察和评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险及其程度，确保药品生产上市后符合技术要求。

　　持有人的主体责任规定，彰显出依法依规变更的自主性和从严管理的高要求。在变更类别确定及调整中，这一点有明显体现。《办法》规定持有人是变更类别确定的主体，可以自主确定变更类别。但这是有严格前提的，变更管理类别在法律法规及技术指导原则中有明确规定或要求的，一般应当根据有关规定确定；如果变更情形在法律法规或技术指导原则中没有明确变更管理类别，应当根据其制定的内部变更分类原则、工作程序和风险管理标准，结合产品特点、技术指导原则，研究确定变更管理类别；如果无法自主确定变更管理类别的，可以与省级药监部门或药审中心沟通，形成一致意见的按规定实施，意见不一致的，实行就高从严管理，即对是否属于审批类变更意见不一致的，应当按审批类变更向药审中心提出补充申请，对属于备案类还是报告类变更意见不一致的，应当按照备案类变更向省级药监部门备案。对于关联变更，要求按照指导原则中各项变更研究的基本思路分别进行，但总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

　　在变更管理类别的调整中，持有人拥有较大自主权。可以根据管理和技术变化对变更管理类别进行调整，但仍然要遵守上述原则。降低技术指导原则中明确的或持有人变更清单中确定的变更管理类别，应当与省级药监部门沟通（境外的与药审中心沟通）并达成一致意见后按规定实施，意见不一致的不得降低类别。升级类别的，持有人将技术指导原则中规定为备案类变更升级为审批类变更，药审中心不得拒收，应按审批类变更程序执行。但如果不予批准的，持有人不得再就同一变更事项向省级药监部门提出备案。（张海 江苏省药品监督管理局）

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(责任编辑：李硕)