国外前沿疗法药物的现状

　　欧洲

　　截至2020年底，已获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市并在售的前沿疗法药物（ATMPs）共计12个，其中包括8个基因疗法药物，2个细胞疗法药物，2个组织工程产品；另有5个获批上市的ATMPs出于商业因素已经退出市场。

　　美国

　　截至2021年6月15日，美国食品药品管理局（FDA）共批准了21个细胞和基因疗法产品，其中最具影响力的是Kymriah。2017年9月，Kymriah成为全球首个获得批准的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）药物，用于治疗25岁以下复发性或难治性B-细胞急性淋巴细胞白血病患者。这是人类癌症治疗史上第一个以细胞工程为基础的前沿疗法药物，具有划时代意义。

　　日本

　　由人体细胞、基因或组织制造的医药产品在日本被归类为再生医疗产品（RMPS）。截止2020年底，作为亚洲干细胞药品研发最为积极的科技强国之一，日本已经有2个干细胞药物获批上市，并取得了良好的社会效益和经济效益。其中日本JCR制药公司上市的Temcell每袋定价86万日元（约合5万元人民币），商业化状况良好，2020年之前该产品的销售额预计为35亿日元。除了这些干细胞药物外，日本还有条件批准了3款RMPS上市。

国外前沿疗法药物的监管机构

　　欧洲

　　为了有效监管ATMPs，2007年，欧盟在EMA原有的6个委员会之外正式成立前沿疗法委员会（CAT），CAT依据1394/2007号（EC）法规对ATMPs的质量、有效性和安全性进行科学评估，并对相关领域的科学进展进行同步追踪。CAT是一个跨学科的组织，委员的专业背景涉及细胞治疗、基因治疗、组织工程、生物工程、医疗设备、药物警戒、风险管理、伦理学等与前沿治疗药物，除上述专家委员外，CAT的成员中还有临床医师代表和患者代表。CAT在ATMPs的审评中处于核心地位，通常CAT会将审评观点传递给人用药品委员会（CHMP），CHMP再根据CAT的观点决定是否推荐EMA批准该药品。除此之外，CAT还有如下作用：给予ATMPs分类建议，评价中小企业的ATMPs质量和真实世界数据认证申请，以及负责ATMPs上市后监管的科学建议。

　　此外，EMA专门设有科学咨询工作组（SAWP）来处理和ATMPs有关的科学问题，该工作组由欧盟的成员国监管部门（NCA）组成，负责相关方的科学咨询和适度沟通。EMA的另一项举措是创新工作组（ITF），ITF根据需要，可从相关委员会和工作组聘请专家，在ATMPs研发初期就和申办人进行交流，并持续了解ATMPs的研发进展，从而为其评估做好准备。

　　美国

　　在美国，生物制品评价和研究中心（CBER）负责对生物制品的监管，范围包含了血液和血液制品，以及来自生物有机体的药物等。除了生物制品，CBER还负责某些与血液或细胞产品相关的装置。CBER下设的细胞、组织和基因治疗办公室（OCTGT）是负责包括干细胞在内的各种再生医学产品审评的核心部门，OCTGT审评产品的范围包括干细胞和干细胞衍生产品、体细胞治疗、治疗性疫苗和免疫治疗产品、基因治疗、组织和组织产品，以及部分与医疗器械组合的产品。2016年，FDA在OCTGT的基础上组建了组织和前沿疗法办公室（OTAT），以监管基因治疗、肿瘤疫苗、异种移植、干细胞、人体移植组织、组合产品、生物工程组织和部分医疗器械。

　　日本

　　日本前沿疗法药物的监管机构是药品和医疗器械管理局（PMDA）。2012年5月，PDMA成立了科学委员会，科学委员会的成员由医学（含牙科）、药学、工程学等领域的外部专家构成，旨在通过适当的方法运用前沿科学技术来评估包含干细胞在内的再生医学等创新产品。同年，日本厚生劳动省（MHLW）启动“创新药物、医疗器械和再生医学产品实际应用项目”，以促进PMDA和学术机构合作，共同起草对于RMPS等创新药物评价的监管指导文件。

前沿疗法药物的审评审批

　　欧洲

　　欧盟药品监管框架主要在2001/83/EC号指令的基础上建立，并通过其他法规和指令（例如ATMPs法规和关于药物临床试验、药品生产、孤儿药产品、儿科研究的指令）建立其原则。监管框架由EMA与欧盟成员国的国家监管机构联合实施。对于ATMPs而言，根据前沿疗法药品法规，其监管框架主要由集中程序、2009/120/EC以及ATMPs分类程序构成。集中程序是指与欧盟成员国相互认可程序（MRP）和分权程序（DCP）对应的审批程序，集中程序要求某些药品的上市许可申请由适当的EMA委员会而非国家监管机构进行评估，ATMPs与其他治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病、自身免疫疾病和其他免疫缺陷疾病、罕见病用药的都必须经由EMA的集中程序。集中程序通过授予上市许可持有人（MAH）上市许可，负责ATMPs在市场上的投放和维护。

　　根据欧盟药品监管框架，ATMPs的上市许可通过三种方式授予：标准上市许可（MA）、附条件的上市许可(CMA)或特殊情况下的上市许可(ECMA)。ATMPs所申请的上市许可类型取决于开发过程中获得的临床数据和/或药物是否能够满足空缺的医疗需求。

　　EMA于2016年3月启动了优先药物制度（PRIME），旨在加快和优化欧盟范围内该类药物的发展。优先药物是指那些可以满足空缺的医疗需求，比现有治疗方案具备更多优势，或对缺乏治疗选择的患者提供帮助的药物。优先药物还可以获得附条件上市许可资格，并且在进行临床试验时，CHMP也可以对其进行评估，以供同情使用。优先审评计划的基础是加强相互作用，使符合优先药物要求的研发人员与EMA之间尽早进行对话，从而优化开发计划，加速上市许可申请，以便尽早为患者提供新的有效治疗。在目前所有进入优先评审计划的药品中，超过40%是ATMPs，这也表明了ATMPs在迎合未被满足的医疗需求方面起到重要作用。考虑到这些优先评审计划中有很大一部分是由中小型企业（SME）开发的，在申报过程中他们往往缺乏相关经验。针对这一情况，EMA对中小企业ATMPs的质量和非临床数据进行特殊认证。该认证仅需90天，在中小企业在进行投入巨大的临床试验前开展，依据现有数据对研发成功几率进行判断，从而避免浪费和公众利益的受损。在获批上市后，EMA还采取措施对ATMPs进行持续监控，监控措施包括了，监管建议、上市后措施（PAMS）、风险管理计划(RMP)和患者登记。

　　美国

　　FDA根据《公共卫生服务法》（PHS）以及细胞和组织产品风险的高低，将产品分为低风险和高风险两类，分别受PHS第361章及351章管理。低风险类产品是指仅经过最小操作的，含有或包含拟用于植入、移植、输注或转移到人类受体的人类细胞或组织，这类细胞或组织可以直接在医院进行临床使用；高风险类产品则必须向FDA提交生物制剂许可证申请（BLA）并经过FDA的审批才能上市，FDA对其进行采取类似于ATMPs的方式进行严格监管。

　　2016年12月美国正式颁布了《21世纪治愈法》，被定义为细胞疗法、治疗组织工程产品、人体细胞和组织产品，使用该疗法或产品的任何组合产品也可能获得再生医学前沿疗法产品（RMAT）资格。获得RMAT资格的产品可同时享受FDA的突破性疗法（BTD）和快速通道(Fast Track)的所有优惠政策，得到FDA对于药物开发的密集指导，包括能够与FDA的资深专家开展早期互动，加速审批和满足审批后要求对潜在的BLA优先审查和其他加快开发和审查的措施。

　　截至2021年6月，FDA除批准21项细胞和基因疗法产品外，还通过RMAT认定了33种细胞和基因疗法产品。定义RMAT的好处在于，它使FDA批准的前沿疗法药物与其他具有快速通道和突破性疗法认定的药物享受同等优惠政策。突破性疗法认定与EMA的优先药物认定类似，与优先审评和加速批准一起构成了FDA严重疾病加速计划的一部分，可用于有医疗需求缺口的药物。

　　日本

　　作为再生医学举国体制的代表，日本建立了较为完善的监管体系。2013年，在认识到原有监管体制对于细胞治疗领域的缺失后，日本开始对《药事法》进行大幅修订，将其改名为《药品、医疗器械和其他产品法》（《PMD法》），并于2014年11月实施。该法案将细胞治疗、基因治疗、组织工程独立于药物、医疗器械的再生医学产品单独监管。同时为了确保再生医学产品的安全性，日本专门推出了《再生医学安全法案》，该法案也促使日本成为全球干细胞及再生医学产品上市最快的国家之一。

　　在日本再生医学产品监管框架中，《再生医学安全法》负责监管安全性、有效性尚未明确的细胞修饰医疗技术，其中医院和诊所是监管的核心，MHLW强制要求诊疗机构提交临床试验计划。而《PMD法》负责监管所有生产和销售再生医学产品和细胞治疗产品（包含干细胞药物在内）的公司，只要有第三方企业参与干细胞的基因操作、加工制备、生产销售等，均受到MHLW和PMDA严格的监管。因此，日本的干细胞监管机制也是一种“双轨制”。此外，《PMD法》创造性地规定PMDA和MHLW对再生医学产品提供一个快速审批的系统，即条件/时间限制性上市许可。当再生医学产品的适应症是危及生命的疾病时，在确认安全、消费者知情同意和可预测效果的前提下，该再生医学产品将在给定的条件和时限内取得上市许可，此种方式明显区别于常规批准途径，有利于再生医学产品在一定条件下得到快速审批，大大加快了产品临床应用的进程，以让患者获得及时和规范的产品。条件/时间限制性上市许可的时间最长为七年，在证明细胞治疗产品临床试验和应用的有效性之后，产品可以申请正式上市，在七年时间到期后再次提出上市申请或退出市场。2018年，日本通过条件/时间限制性上市许可的方式批准治疗脊髓损伤的Stemirac有条件上市。对于再生医学之类的创新性产品，在符合能满足空缺的医疗需求等条件下，PMDA还推出了优先审评系统Sakigake（日语意思是“先驱”）认定，这与EMA的PRIME和FDA的BTD相似，都是为了促进干细胞等再生医学药物的快速授权。

(责任编辑：冯玉浩)