长期以来，随机对照试验（RCT）作为强有力的临床数据，一直是药物审批的金标准，但由于较高的患者纳入和排除标准，试验结果排除了一部分现实世界临床治疗中的患者亚组，导致结果往往缺乏外部效度。真实世界研究（RWS）包括临床治疗中患者治疗的全过程数据，如电子病历(EMR)、电子健康档案(EHR)、医保数据、药品和疾病登记、个人健康设备收集的信息等，其采用了更宽泛的纳入标准、更多的病例数、更长的观察时间，有利于观察RCT中观察不到的结果，克服了RCT的内在局限性，对试验结果具有补充完善作用。因而，真实世界研究及其产生的真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）的应用成为各国学者讨论的热点话题。

　　加速抗癌药物审批 促进新药上市

　　在过去的应用中，随机对照临床试验证据常用来支持创新药物的批准，而真实世界证据主要用于新药上市后的监测。为了加速获得新疗法，美国食品药品监督管理局（FDA）一改传统批准模式，允许使用真实世界证据代替临床试验证据来支持药物的批准。当疾病的过程是可预测的(例如某些罕见疾病和癌症)，并且药物的治疗效果很显著时，从真实世界中提取的历史治疗数据可用作对照组来支持药物的批准。当被研究的疾病很罕见时，强有力的随机对照试验很难或不可能开展，而来自真实世界数据的外部对照组被认为是支持药物批准的首选。因此，在罕见肿瘤的抗癌药物临床试验中，真实世界数据作为对照组已经成为一种常见的方法。

　　美国已有多个真实世界证据助力抗癌药物审批的实例。例如，2017年FDA加速批准用于转移性默克尔细胞癌(MCC)治疗的PD-L1抗体Avelumab（阿维鲁单抗），在审批申请中采用的数据来自iKnowMed数据库(一种肿瘤特异性电子健康档案系统)，采用电子健康档案数据作为药物有效性的历史对照，总共包括14例接受化疗的转移性默克尔细胞癌患者的历史数据。再如，2018年FDA加速批准的用于治疗成人费城染色体阴性复发和难治性急性B淋巴细胞白血病的Blinatumomab（博纳吐单抗），审批采用的单臂临床研究纳入了185例接受治疗的复发性和难治性急性B淋巴细胞白血病患者，使用8个欧洲国家2000年-2014年间694例患者诊疗数据作为历史对照组，通过比较两组患者完全缓解率和完全缓解持续时间的差异，得到药物有效性的证据。FDA加速批准了该药物的上市，但同时也要求开展传统的RCT研究以进一步证明药物的有效性。未来RCT结果应与真实世界证据进行整合，建立一个更高效更科学的新药研究模型。

　　我国药监部门于2020年1月发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，指出真实世界研究可以为新药注册上市提供有效性和安全性的证据，并具体介绍了真实世界研究的试验设计：使用真实世界数据获得的结局或安全性数据的随机临床试验，包括实用性临床试验设计等；针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。根据相关政策的制定与实施，真实世界研究必将助力我国创新药的研发与审评，促使我国真实世界研究逐步与国际接轨。

　　支持已批准药物新适应症申请 拓宽药物应用范围

　　美国《21世纪治愈法案》(21st Century cure Act)中要求FDA制定指导方针，明确监管机构在哪些情况下可以采用真实世界证据进行决策，其中包括对已上市药物的新适应症或扩大适应症的决策。目前FDA已经启动了一个通过使用真实世界证据来支持已经批准药物或生物制剂新适应症申请的项目，利用临床实践中产生的多种类型数据设计回顾性研究，用来支持新的或扩大适应症的审批。回顾性研究会在以下情况中使用：采用药物已批准的治疗方法来治疗与最初批准症状不同但相关的疾病，例如射血分数降低的心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭；扩大患者人群，例如儿科患者或其他类型的肿瘤患者。

　　美国已有真实世界证据扩大药物适应症的实例。2019年4月，FDA批准了一项扩大适应症申请，基于IQVIA保险数据库、Flatiron健康乳腺癌中心数据库和辉瑞全球安全数据库的真实世界证据，将Palbociclib（帕博西尼）的适应症扩大到包括男性患者，在这项审批中使用真实世界证据的主要原因是男性乳腺癌的罕见性排除了大规模随机试验的进行。

　　《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》中关于新适应症的相关规定为：对于已经上市的药物，新增适应症通常情况下需要RCT支持。但当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用实用性临床试验或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。更依赖真实世界证据的情况包括：由于依从性或患者群体的差异，现实世界的治疗效果与传统RCT中观察到的疗效不同的研究，需要真实世界数据中更大样本量的罕见疾病研究，以及长期疾病要观察疾病终点的研究。在该政策的指导下，真实世界研究将更好地助力药物新适应症的批准，拓宽药物的应用范围。

　　支持儿科医疗器械审批 助力科学决策

　　自2017年FDA发布题为《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》的指导文件以来，真实世界证据在医疗器械产品开发中的应用持续增加，但是儿科医疗器械的批准落后于成人医疗器械。在美国一项儿科医疗器械审评过程中发现，大多数高危儿科医疗器械最初是在成年患者试验的基础上获得批准的。而儿童患者的生理状态及代谢和激素活性水平等与成人不同，会影响医疗器械的性能及其使用的临床效果，因此成人的医疗器械临床试验结果并不能代表在儿童中的结果。在儿科医疗器械研究中，儿科群体具有特殊性，患者群体年龄较小，伦理、隐私和安全方面的考虑也更困难。因此，FDA对儿科器械的评估采取了真实世界研究作为审批证据，力图弥补当前审批的不足，增加儿科医疗器械申请证据的科学性。

　　为了利用儿科医疗器械的真实世界研究证据，美国国立卫生研究院资助了儿科试验网络计划（Pediatric Trials Network，PTN），现已收录了100多个临床机构的儿科患者数据。FDA成立了PEDSnet平台，该平台由8家儿童医院组成系统网络，覆盖约600万儿童患者，是美国国家卫生技术评价体系中唯一专门从事儿科研究的研究平台。真实世界研究中的回顾性研究数据可作为前瞻性研究的历史对照或用于制定医疗器械的性能标准，从而有效评估新技术。利用电子健康记录和其他电子临床信息系统(如移动应用程序)中获取的真实世界数据，可以迅速扩大儿科医疗器械设备有效性和安全性的证据。例如，2017年，FDA批准了一种为儿科患者提供机械循环的儿科心室辅助设备，该设备的申请数据包含来自体外生命支持组织的真实世界证据，已有的真实世界登记数据提供了体外膜氧合有效性终点的历史对照数据。

　　构建创新药械研究体系 加速研发成果转化

　　早在2017年10月，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中提到，为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，上市后按要求开展补充研究，即真实世界研究。近年来，我国启动了真实世界数据研究用于创新药械评价与监管的探索与实践，海南博鳌乐城为我国首个开展真实世界数据试点的地区，将真实世界数据应用于进口药品、医疗器械的注册申请。海南博鳌乐城创新药械研究体系通过系统收集患者从住院诊疗到出院随访的全过程数据，包括患者在居住地产生的诊疗信息、随访信息、医院电子病历以及上报药监部门保存的特训药械信息等，并进行科学分析，最终形成真实世界证据，用于创新药械的批准。

　　自博鳌乐城国际医疗旅游先行区开展试点以来，取得了一系列的研究成果。2020年3月，国家药品监督管理局基于真实世界研究批准了艾尔建公司的青光眼引流管产品的注册上市，这是我国首个使用了真实世界证据辅助临床评价获批的医疗器械产品；2021年1月，国家药品监督管理局批准了美国强生全视Catalys飞秒激光眼科治疗系统的注册，这是继青光眼引流管之后第二例使用境内真实世界数据上市的医疗器械产品；2021年3月，国家药品监督管理局批准美国Blueprint Medicines公司申报的创新药普拉替尼胶囊上市，这也是我国首个使用境内真实世界数据辅助临床评价获得批准的进口药品。可见，近两年来，真实世界研究应用试点工作在博鳌乐城先行示范区蓬勃开展，开辟了国际创新药械进入中国的新通道，加速了创新药械产品推入中国的步伐。

　　虽然目前通过真实世界证据支持医疗产品有效性的监管决策的情况较少，但随着数据集扩张、证据收集过程更加严格和报告流程更加标准化，监管部门、临床医生和患者都将对真实世界研究更加认可，真实世界研究将在创新药械的评价和监管中发挥更加重要的作用。真实世界研究在国内外的蓬勃发展，为创新药械的评价和审批提供了契机，促进更快、更科学的监管决策。我国真实世界研究即将进入快速发展阶段，随着试点政策不断扩大、相关法规不断完善、监管方式不断创新，真实世界研究必将助力创新药械评价与监管。

(责任编辑：谯英固)