□ 中国医学科学院/北京协和医学院药用植物研究所所长 孙晓波

中药是中医临床治疗疾病的物质基础，中药学源于中医长期的临床实践，凝聚着中华民族的智慧结晶。中药临床价值是中医药事业发展的核心要素。如何用现代前沿科学技术和方法解读中医药的治病原理，将中医药讲清楚、弄明白、利用好，是中医药振兴发展和中医药文化传播的关键。

中医药的有效性已经过数千年的临床验证。一方面，中医药治疗疾病强调整体观，往往是通过调整人体的气血阴阳，调动人体的抗病潜能，使正胜邪，在针对病因的基础上，更多的是针对病机。这就使得中药治疗表现出不同于西药的作用途径。因此，仅用西药局部观的有效性评价方法尚不能真正反映出中药的临床价值。另一方面，中药成方制剂有其固有属性，存在临床定位相对宽泛的问题。尤其是证候治疗方面，主要遵循辨证论治的原理，既有同病异治，也有异病同治的理念，现有的方法学难以评价其精准的适宜人群及病理环境，其应有的临床疗效未能得到充分彰显。临床用药特点是中药药效评价的重要依据。建立一套既能够充分反映中医药治疗特点又能被国内外认可的中药药效评价技术体系，已经成为行业亟待解决的重大科学问题和工程技术难题。建立符合中药临床用药特点的评价创新方法与技术，形成体现其作用特点和优势的疗效评价标准，针对中药特点、规律和临床实践实际，构建中医药理论、“人用经验”和临床证据相结合的疗效证据体系，是新时期中医药创新发展的重要抓手和努力方向。

创新中药药效学研究思路与方法

新修订《药品注册管理办法》强调药物创新要以临床价值为导向。该理念的提出，其影响因素是多方面的，其中现有的中药药效评价方法仍不能客观地反映出中药真实的临床价值是主要原因之一。

当前，中药药效研究正迎来前所未有的发展新机遇，人工智能、大数据等科学技术的蓬勃发展为其提供了强大的方法支撑，中医特色临床生物样本库的建立为阐明中医药疗效奠定了坚实基础。我国研究人员也紧紧围绕中药疗效机制进行了更深入的探索，提出多种新的认识和研究方法，如多成分多靶点、组分中药、作用叠加学说和散弹理论等。这些探索都从不同的侧面表述了中药作用的特点以及药效学特征；但基于中医药的复杂性和特殊性，当前的研究仍不能反映中药的整体作用，对于中药药理的研究仍然处于比较浅的层面。中药疗效评价面临着关键性的瓶颈问题：中医证候诊断缺乏规范化、客观化和量化的指标，中药发挥药效的物质基础及相互作用机制仍不明确，中药作用于体内过程及其作用模式还需进一步探索等。现代药学的药物作用机制是基于对靶点和受体的作用，不适合中药的复杂体系，传统的中药药效学理论是基于中医药理论的现象学说，很难和现代医药科学的理论结合。因此，创新中药药效学的研究思路与方法成为中药现代研究的重要任务，这也是探索新型中医治疗疾病模式和中药作用模式的基础。

“辨证论治”是中医的根本和灵魂所在，病证结合是符合中医特色的中药药理研究最佳模式。基于病证结合的模型，将现代科学方法、前沿技术与中医“辨证论治”思维结合，是使中药药理研究更加深入的必由之路。中药药效研究既应遵循中医药理论，又应借鉴现代前沿技术；既应包含现代医学治疗疾病的特征，又应体现中医学证候的差异，将病证结合的模式运用于中药药效研究的方法中，充分揭示中药药效作用的科学本质。中医药注重从整体观、系统观的角度调整人体的阴阳平衡状态，构建病证结合的模型是进行中药药效研究必不可少的环节，标准化、高质量的中医特色生物资源样本库是阐明中医药疗效的基础，而系统生物学、网络药理学、组学等研究方法的出现，则为中药药效研究提供了新的切入手段。整合药理学集成生物信息学、网络药理学、多组学等现代生命科学前沿技术，在解析中药复杂体系及治病原理中具有突出优势。生物标志物及大数据整合、DNA编码技术、人工智能、PROTAC蛋白靶向降解技术、3D打印微流控芯片技术、小动物活体成像技术，已成为未来解读中药复杂体系体内过程及创新药物研发突破的关键技术。

推进中成药上市后有效性再评价

目前市场上生产、销售的中成药品种虽多，但多数品种临床定位比较宽泛、使用粗放，不能精准地筛选出疗效突出的人群和病理环节，因此其临床疗效和特色优势未能得到充分彰显，临床价值被严重低估，这是中成药出现诸多有效性问题的最根本原因。明确临床价值是中成药上市后再评价的终极目的，符合中成药特点的上市后再评价应始终围绕临床定位展开，通过再评价进一步确证其临床定位。临床定位是中成药上市后再评价的核心问题和主要考量。

中成药临床定位宽泛问题缘于其固有属性。中成药组方往往来源于临床，且多遵循辨证论治的原则，存在大量同病异治、异病同治的情况。这是中成药的问题所在，但同时也是其蕴含巨大潜能所在。如何找到合适的维度，筛选出中成药最具优势的疾病、疾病分型分期或多个疾病的共同病理环节，是评价中成药临床疗效的前提和基础。中国中医科学院中医临床基础医学研究所谢雁鸣教授提出建立“三维四阶”的临床精准定位关键技术，从药品、疾病、患者三个维度入手，通过线索分析、定位假说、初阶验证、临床验证四个阶段完成临床精准定位。药品维度主要分析中药的组方、特色、优势及临床价值，疾病维度分析疾病的分类、分型、分期、病情及其病理环节，患者维度分析其体质、特殊生理、对疾病和治疗的反应性。线索分析主要基于回顾性数据，从真实世界临床用药情况、药理研究线索、目标疾病的治疗进展和相关的临床试验四个方面着手，提出疾病、患者两个维度限定的临床定位假说，基于假说开展品种成分与疾病靶标的生物信息学复杂网络分析，最终通过针对临床定位的前瞻性临床试验，嵌套基于人体生物样本的分子流行病学研究确证中药在临床定位下的疗效。“三维四阶”的临床精准定位关键技术强调临床定位的关键要素和要素组合的时序性，实践证明能有效发现中药的临床定位，并做到临床定位研究时间和经费的最小化，为中药临床精准定位研究提供了新的思路。

发现中成药新适应症

中成药组方多源于经典名方、名老中医验方，保留着中医药基础理论、治则治法、君臣配伍等，经过长期的临床实践，具有较固定的组成及其相对应的功能主治。然而，随着现代科学技术的发展及临床实践的不断深入，许多中成药的新药效被逐渐发现、认识。在中成药原有的功能主治基础上发现新的适应症非常必要。来源于天然产物的中药往往含有多种组分，作用于多个靶点，其结局往往也是多维度的。中药治疗是以调整个体功能为核心的复杂干预过程，这就需要更多的药效学模型进行评价，但一定要有主有次，主要成分、主要作用靶点不能脱离核心功效，新的适应症也是主要功效。

对于中成药最初的运用基于较传统的中医理论体系，后续通过对中成药的使用进行规律性的整理汇总、归纳分析，形成新的理论突破，进一步指导临床实践。这种中成药不断扩大的适应症之间或者存在相同的关键病理环节，或者存在与其功用相关联的信号。从药理学的角度深入挖掘中成药组方配伍的意义、阐述这些相关药物的作用机制及关联信号，是发现新适应症的必由之路。例如，通过对醒脑静注射液进行配伍机制的临床药理学深度分析，发现在其处方配伍中有多个核心成分、多个关键靶点与脑梗死相关，这可能为扩大该药治疗其他脑部疾病提供一定的关联信号和靶点通路；再比如安宫牛黄丸，临床广泛用于中风昏厥、高热症、脑炎、脑膜炎、中毒性脑病及败血症等的治疗，研究人员通过对其进行药理学分析，发现安宫牛黄丸可以从降脂、抗炎、抗氧化等方面发挥抗动脉粥样硬化作用，还可以通过抑制心肌细胞凋亡，改善心脏病理状况，发挥心脏保护作用。除此之外，通过深度药理学研究，也可以预测中药及其活性成分的潜在适应症。通过对中成药所含成分进行药理分析，了解掌握疾病、靶点与药物化合物的关系，可以挖掘药物潜在适应症。

中药经过复方配伍，呈现出多组分、多通路、多靶点、多结局的治疗特点。整合药理学、网络药理学为新药研发提供了崭新的手段，成为发现新适应症改良新药的重要技术之一。针对中药多成分、多层次、多途径和多靶点的作用特点，可建立以“临床问题”为先导的整合药理学多靶点效应发现关键技术。采用传统药理学、整合药理学和分子生物学等药效学评价技术，确认中药对适应症有效作用的剂量范围（量效关系）和有效作用时间（时效关系），通过同类药物临床等效剂量药效作用强度对比分析中药对适应症作用的强弱、优缺点和特色，结果用以支持中药的进一步临床精准定位；深入研究中药的作用机制，找出药效关键靶点与信号通路；整合分子、细胞及动物水平的多层次研究，对中药进行活性成分筛选及药物疾病靶点预测，构建并合并活性成分及疾病的蛋白质相互作用关系网络，通过网络拓扑分析筛选出关键基因，找出直接作用于疾病的关键节点涉及的信号通路，明确中药的物质基础、治疗适应症的特异性靶点，分析其信号通路，诠释其多成分组合、多靶点、多途径的整合协同作用模式以及治疗适应症的关键生物学途径，形成一套完整的可供预测和验证中药新适应症的技术体系。从药物对病证靶点网络整体调控的角度出发，以生物资源样本库、大数据为基础研究平台，以基因组学、蛋白质组学和代谢组学等系统生物学技术为手段，能够详细阐明中药干预病证多组分、多靶点、多途径的分子机制，深度阐释中药异病同治的科学内涵。

(责任编辑：刘思慧)