2023年10月23日，国家药监局发布实施《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（以下简称《公告》）。《公告》明确了更严格的委托生产许可准入条件，强化了委托生产监督管理，进一步推动持有人药品质量安全主体责任落实，确保药品委托生产的全生命周期质量安全。

近年来，持有人委托生产活动日趋活跃，也暴露出一些风险隐患和问题。《公告》坚持底线思维，防控质量风险，准确地解决了这些问题，从许可审批、质量管理、生产监管和主体责任等方面，提出了更严格的监管措施和要求。《公告》也是对已发布实施的《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《规定》）的进一步细化和补充。从法规的角度充分理解和掌握《公告》的新要求新变化，是药品监管部门依法依规开展委托生产监管的重要支撑，也是持有人强化委托生产质量安全主体责任的必由之路。

许可审批更严格

许可审批是持有人合法合规委托生产的第一道关口，《公告》从许可关切入，严格申请人拟委托生产、申办药品生产许可证（以下简称B类许可证）核发尺度，统一核发标准和许可检查要求，充分压实省级药品监管部门的许可审批和属地监管责任。

一是严格审核流程。进一步明确了B类许可证核发的流程：先由受托方所在地省级药监部门同意受托，再由持有人所在地省级药监部门许可审批。强调严格审核受托生产企业所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书、同意受托生产的意见。这一新变化要求持有人申报委托生产时，首先要向受托生产企业所在地省级药监部门提交申请材料，省级药监部门在15个工作日内，依据药品GMP符合性检查结果出具是否同意受托生产的意见。根据受托方所在地省级药监部门出具的同意受托生产的意见，委托方所在地省级药监部门才可以受理持有人B类许可证核发申请或者相关变更申请。

二是严格申报节点。明确了对于研发药品注册的申请人必须完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验等准备工作后，再提出药品生产许可证的核发申请或者增加生产范围的申请。这就要求申请人不能急于求成，要严格按照申报的时间节点，先完成注册研究，确定药品的质量标准，完成工艺验证后，再提交委托生产许可申请。

三是严格许可条件。明确了药品生产许可证新增生产范围暂无产品取得上市许可的，应当在药品生产许可证相应生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”。对于实际申报上市许可的申请未能获得批准的情况，新增了一条要求“省级药品监管部门应当督促申请人在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围”，这一条有效杜绝了持有人以注册名义申报，但最终没有产品注册上市，却长期持有“空证”的问题。

四是严控风险品种。对于风险较高的中药注射剂、多组分生化药提出更为严格的要求。持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验；产品近五年连续生产销售记录，且未发生过严重不良反应和抽检不合格的情况；受托生产企业具备同类型制剂产品近三年连续生产的记录等资料。这意味着中药注射剂、多组分生化药的委托许可门槛更高。

全程监管更突出

保证药品委托生产质量安全离不开严格的监管，《公告》对委托生产监督检查提出了新要求。对于关键岗位人员、质量管理体系、委托生产的管理情况等要重点检查，强调对于有过不良记录的企业要加强现场审核和延伸检查，特别对持有人要开展全生命周期质量安全监管。

一是对关键人员要求更高了。针对部分持有人委托生产关系复杂，委托方和受托方的契约履职不到位，关键岗位人员在全生命周期质量管理上存在不敢、不会、不愿等问题，《公告》明确了监管中要重点检查持B类许可证企业的关键岗位人员配备和在职在岗情况、质量管理体系建设和运行情况、对委托生产的管理情况等要求，确认申请人具备履行药品质量安全主体责任的能力。特别是对委托生产无菌药品、中药注射剂、多组分生化药的关键岗位人员从事药品生产和质量管理的年限提出了具体要求。这就要求持有人必须对关键岗位人员的资质进行审核，药品监管部门也要加强对持有人关键岗位人员培训考核，提升委托生产的合规水平。

二是重点监管内容更细了。《公告》明确了各省级药品监管部门重点监管的详细内容，要求重点检查持有人组织机构建设及关键岗位人员设置情况，上市后变更控制体系建立情况、变更管理情况，共线生产风险评估和清洁验证情况，对委托生产品种发生重大偏差和检验结果超标调查处置情况，风险管理计划制定实施情况，药品追溯、年度报告、药物警戒、培训考核等工作开展情况等。这就要求持有人对照监管清单逐项进行自查，特别是对照《公告》和《规定》明确的委托生产要求，排查质量风险，让委托生产持续合规。

三是全生命周期监管更严了。明确了重点对持有人上市后变更控制、药品追溯、药物警戒、责任赔偿能力进行监管。这就要求持有人要建立药品上市后变更控制体系，制定上市后风险管理计划，对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价；建立并执行药物警戒相关工作制度和程序，对质量安全风险及时进行处置。监管人员要督促持有人建立责任赔偿的相关管理程序和制度，确保持有人具有责任赔偿能力相关证明或者相应的商业保险购买合同等。

各方责任更清晰

不管是《公告》还是《规定》，都对持有人和监管机构的责任进行了明确，尤其是重点强调了持有人应当依法落实委托生产药品质量安全主体责任，对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责，持续推动委托生产药品全生命周期的质量安全落实。

对委托生产的持有人来说，特别是仅持有B类许可证的持有人，要高度重视《公告》和《规定》的新要求新变化，应进行全员法规培训，掌握委托生产的法规要求，建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系；持续提升质量管理水平和持续合规能力，监督受托生产企业履行协议约定的义务，确保双方质量管理体系有效衔接；对受托生产企业的质量管理体系进行定期现场审核，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法定要求。

对省级药品监管部门来说，要全面落实“四个最严”要求，把《公告》和《规定》的要求落实到日常监管中，要对受托生产企业开展延伸检查。跨辖区委托生产药品的，受托生产企业所在地省级药监部门负责受托生产企业的日常监管。这就要求各地药品监管机构要加强协同配合，加强委托生产许可、检查、抽检、监测、处罚等监管信息互联互通。对于不符合要求的委托生产活动要坚决叫停整改，对于自查不认真、整改不彻底，经检查发现依然存在违法违规问题或严重缺陷的，要依法从严处理。对于涉嫌犯罪的，要及时移送公安机关。

持有人委托生产制度的实施促进了社会分工，优化了资源配置，对于实践中可能出现的药品质量安全风险，需要药监部门和持有人的共同努力，排查风险隐患。持有人应密切关注监管动向和法规要求，掌握《公告》和《规定》的重点内容，全面梳理自身的质量管理体系和质量协议内容，确保合规生产及药品质量安全。

（湖北省药监局武汉分局 周汉青）

(责任编辑：陆悦)