今年10月25日，国家药监局药品评价中心（以下简称评价中心）就《真实世界数据支持药品安全性主动监测的一般原则（征求意见稿）》公开征求意见，真实世界数据在上市后药品安全监测方面的研究有了新的进展。近年来，评价中心借鉴吸收国内外先进经验，积极推进药品安全性主动监测模式，探索加强真实世界数据在药物警戒中的应用，助力药品安全监管。

　　药物警戒是不良反应监测理论与实践的发展

　　监测是警戒的基础，监测数据可用于疾病的预防和控制。“监测”一词早期意指对接触传染病和可能需要被公共卫生部门隔离的人进行监测，是最早应用于控制传染病传播的公共卫生措施。药品不良反应属于药源性疾病的范畴，药品不良反应监测沿用了疾病监测的理论及方法。

　　1963年，美国疾病控制与预防中心首席流行病学家Alexander Langmuir将“监测”定义为“公共卫生实践中数据的系统收集、整合、分析和传播”，并概括了监测的主要特征：系统地收集数据；对收集的数据进行整合和分析；通过描述性流行病学以报告传播信息。20世纪60年代末，由Alexander Langmuir和世界卫生组织（WHO）传染病司司长Karel Raska共同撰写的一份工作文件沿用了上述表述，并得到世界卫生大会的认可，成为世界卫生组织的官方政策。目前，“公共卫生监测”被定义为“持续和系统地收集、分析和解释特定结局的数据，用于公共卫生实践的规划、实施和评估”。其概念更为广泛，包括对行为风险因素、卫生保健的利用和质量、药品不良反应和医疗器械不良事件以及有关健康的知识、态度和信念的监测，远超出疾病报告和登记的狭义范围。

　　为防范药害事件的发生，1963年召开的世界卫生大会要求建立监测药品不良反应的国际系统。1968年，WHO启动国际药品监测合作计划（Programme for International Drug Monitoring，PIDM）；1998年，中国加入WHO国际药品监测合作计划组织。1999年，国家药监局药品评价中心（国家药品不良反应监测中心）成立，原国家药监局、原卫生部发布《药品不良反应监测管理办法（试行）》，标志着药品不良反应监测制度在我国正式实施。2019年，新修订的《中华人民共和国药品管理法》第十二条规定：“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。”正式确立了药物警戒制度在我国的法律地位。

　　探索主动监测模式推进RWD在药物警戒的应用

　　药品不良反应数据收集是上市后安全性评价及药物警戒的基础，也是成本最高、难度最大的环节。而真实世界数据（RWD）记录了在临床实践过程中与药品使用相关的诊疗信息，是药品不良反应报告的主要来源。药品安全性主动监测（以下简称主动监测）则是获取临床用药真实世界数据用于上市药品安全性评价的重要路径。

　　主动监测是采取持续有组织的方式，主动收集一个或多个来源的数据，进而利用数据评价药品安全性的过程。主动监测可以识别并收集难以通过自发报告方式获取的不良事件，主要涉及：特定药品，识别评价与患者服用特定或特定组合药品有关的不良事件；特定环境，识别评价与患者在特定医疗环境（例如急诊科、手术室、重症监护室等）下接受治疗有关的不良事件；特定事件，识别评价可能与药物治疗有关的特定不良事件（例如急性肝衰竭）。这种监测方式常用于研究药品安全性问题，包括是否存在新的风险信号，发现的风险信号是否构成新的安全风险及/或新的安全风险的特征及影响因素等。近年来，美国、日本等国家和地区启动哨兵计划、医疗信息风险评估计划等，主动收集电子诊疗数据、保险索赔数据等真实世界数据，用于药品风险的识别与评价，并将其作为药品监管科学研究的重要内容。

　　我国药品监管部门也于2017年起探索开展主动监测试点研究，由评价中心组织国内多家医疗机构、医学类高校，开展基于电子诊疗数据的主动监测试点研究，汇集医疗大数据建设药物性肝损伤、药物性肾损伤主动监测评价平台。2020年，评价中心发布《药品安全性主动监测工作要点（试行）》，作为监测机构开展相关工作的参考。

　　此外，评价中心还针对真实世界数据在药物警戒的应用，积极开展药品监管科学研究。2019年，国家药监局启动中国药品监管科学行动计划，在首批重点项目中，国家药监局药品监管司牵头，评价中心组织实施了“上市后药品的安全性监测和评价方法研究”项目；在第二批重点项目中，评价中心组织实施了“药品、医疗器械警戒技术和方法研究”项目。相关项目围绕真实世界数据及主动监测开展了一系列研究，包括真实世界数据在上市后药品安全性监测和评价中的适用范围、应用价值、伦理风险、基本原则，基于真实世界数据的主动监测评价方法及实证研究等。

　　然而，如何利用真实世界数据开展药品安全性主动监测还存在四个关键问题亟待解决：一是我国真实世界数据有多种来源及类型，主动监测可获取利用的真实世界数据来源及类型需要厘清；二是实施主动监测的目的及要求不尽相同，真实世界数据支持主动监测的具体适用范围有待明确；三是基于主动监测数据产出真实世界证据的方法体系尚待完善，包括如何确定关键数据要素、评估真实世界数据质量，以及如何进行科学合理的研究设计和统计分析等；四是从问题的确定到开展主动监测，进而形成可用于支持药品监管的证据，涉及多个流程和关键环节，需要予以科学规范。

　　研究成果转化技术指导文件规范真实世界数据研究实践

　　评价中心在系统梳理前期真实世界数据研究成果、实践案例及国内外相关监管政策文件的基础上，组织四川大学华西医院中国循证医学中心、海南省药物警戒中心等临床、科研、监测机构专家起草“真实世界数据支持药品安全性主动监测的一般原则”。经多次组织专家会进行充分讨论论证，形成《真实世界数据支持药品安全性主动监测的一般原则（征求意见稿）》，并于2024年10月25日向社会公开征求意见。

　　上述征求意见稿提出，主动监测实施的一般流程主要包括明确研究目的；制定研究方案；确定适宜的真实世界数据来源、类型；获取主动监测数据；开展数据治理/数据管理，构建研究数据集；基于研究方案进行统计分析，开展信号检测、信号评价、风险评估，制订风险管理措施等。根据数据形成的原因，征求意见稿将用于主动监测的真实世界数据分为研究特定安全性问题形成的数据、常规诊疗过程形成的数据、其他研究/管理目的形成的数据，并指出主动监测可用于：信号发现（信号检测），利用主动监测数据，发现或识别药品与某个或某类不良事件之间的新的潜在因果关系，或两者之间已知关联的新变化（如不良反应发生的频率、持续时间、严重程度等改变）；信号评价，基于发现的风险信号，充分利用主动监测数据及其他可获得的数据资源对风险信号进行评价，综合判断信号是否已构成新的药品安全风险；风险评估，对于新的药品安全风险，可以基于主动监测获取的数据及产出的证据，结合现有其他相关信息开展综合评估，包括描述相关风险的性质、频率和严重程度，了解风险的特征和影响因素等。

　　作为技术指导文件，上述一般原则旨在为药品上市许可持有人、药品监管机构人员、科研工作者等开展主动监测提供参考，规范和促进主动监测及真实世界数据在药品安全性评价中的应用。

　　评价中心将持续加强药品监管科学研究，组织业界专家深入研究真实世界数据支持上市后药品监测评价相关科学问题。如，如何建立支持多来源主动监测数据整合的通用数据模型，主动监测的研究设计及统计分析方法；如何保证主动监测的研究及数据质量；如何科学规范地报告主动监测研究结果等；同时，将应用监管科学研究成果不断制定完善相关指导原则及技术体系，进一步提升上市后主动监测评价能力。

　　（国家药监局药品评价中心供稿）

(责任编辑：常靖婕)