4月7日，国家药监局食品药品审核查验中心发布《工艺验证检查指南》（以下简称《指南》）。该指南作为药品检查技术指导文件，概述了工艺验证的原则、类型、方法等，提示产品工艺验证实施的一般要求和特殊情况的技术考虑，并从工艺验证计划、工艺验证前提条件的确认、工艺验证的实施等方面，阐述了商业规模生产工艺验证及持续工艺确认的检查重点。笔者在学习《指南》的基础上，结合平时药品检查经验，谈谈检查员在检查工艺验证时，应重点关注的内容。

工艺验证的原则

一是全生命周期管理原则。工艺验证应当贯穿于产品生产工艺的整个生命周期。从第一阶段工艺设计开始，通过工艺开发、工艺放大获得产品和工艺知识，确定商业规模生产工艺；到第二阶段商业规模生产工艺验证，对工艺设计进行评估，确认工艺是否具备可重现的商业化生产能力；再到第三阶段常规生产的持续工艺确认，证明生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

二是质量风险管理原则。质量风险管理贯穿于工艺设计阶段、产品研发阶段、商业规模生产工艺验证阶段、常规的商业规模生产阶段全生命周期验证工作中，质量风险管理是动态的、持续改进的。

工艺验证的要求

一是文件化。企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。

二是标准化。必须根据注册文件制定生产工艺，设置参数和标准，并进行验证，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的产品。

三是重现性。持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品，三个连续批号的产品验证证明其重现性，生产工艺的关键因素和参数能得到有效控制，使成品最大限度地符合设定的质量标准。

如何进行工艺验证及持续工艺确认

工艺验证前准备。工艺验证前，应当确认已经完成工艺设计、技术转移、关键物料供应商批准、厂房设施设备确认、分析方法确认或验证。

工艺验证方案。工艺验证实施前应当制定工艺验证方案，根据研发数据或工艺知识明确关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）和相关可接受标准。工艺验证方案应当经过相应部门（包括质量管理部门）的审核和批准后，方可执行。

工艺验证的开展。验证实施人员应当按经批准的工艺验证方案要求有序实施验证活动，验证过程中的记录应当及时、准确、清晰并有适当的说明。

工艺验证报告。工艺验证结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，必要时使用统计学工具对数据进行分析，判断是否符合工艺验证方案要求，生产工艺是否处于受控状态，并明确工艺验证结论，撰写验证报告。

持续工艺确认。持续工艺确认的设计开始于工艺控制策略的建立，持续工艺确认计划应当纳入验证总计划中。关注是否有持续工艺确认方案、持续工艺确认报告、持续工艺确认取样计划、数据分析和趋势分析等。                 

检查员现场检查重点关注点

检查员在现场检查中，应基于产品的质量特性、法规要求、工艺验证的策略（类型、方法）评判工艺验证的科学性、合理性，重点关注工艺验证能否确保药品生产过程能稳定、可控地生产出符合预定用途和注册要求的产品。

检查工艺验证计划

1.工艺验证前是否进行了风险评估。是否使用质量风险管理方法；是否详细记录用于支持验证活动的风险评估方法；执行风险评估的人员是否对产品、工艺、设备等有充分的认识和经验；是否评估出工艺中关键物料、关键设备、关键步骤、关键控制点、关键工艺参数；是否针对关键工艺及关键工艺参数制定控制策略等。

2.是否基于风险评估制定工艺验证计划。检查工艺验证计划是否完整，包括验证的范围、目标、设计和计划的合理性，工艺验证的策略（类型、方法）是否适当；工艺验证采用的方法是否与工艺验证类型相适应。

检查工艺验证前提条件的确认

1.对照验证总计划，检查工艺验证前设备、设施是否已经确认；检查相关的性能确认结果能否符合即将验证的生产工艺要求。

2.对照工艺验证方案、中间产品质量标准、成品质量标准，检查工艺验证所用的分析方法是否已进行验证或确认并符合要求。

3.对照供应商清单，检查工艺验证批次生产前，原辅料、包装材料的生产商（供应商）是否已批准确认。

4.对照工艺验证方案/报告/记录、人员培训档案及记录，检查日常生产操作人员是否在工艺验证前经过了适当的培训，并参与工艺验证批次生产。

检查工艺验证的实施

1.查看工艺验证方案。方案中是否明确关键工艺参数、关键质量属性和相关可接受标准；验证方法、验证批次是否与风险评估的结果一致，是否与预定的验证计划相符。

2.查看工艺验证报告及记录。验证方法、验证批次、关键工序、关键工艺参数是否与方案一致，相关可接受标准与研发数据或工艺知识是否相符；对照产品工艺规程及相关操作规程，检查工艺过程及工艺参数与工艺验证报告相关要求一致；生产记录中工艺步骤和参数执行是否与工艺规程一致，参数范围及数值等与验证的工艺一致；是否进行偏差调查，对采取纠正预防措施的有效性是否进行评价；检验记录是否存在超出标准（OOS）、超出趋势（OOT）、异常数据（AD）的并进行相应处理。

3.查看持续工艺确认计划和报告。是否采用合适的工具对已验证的工艺变化和工艺性能进行判断，工艺和产品质量是否始终处于受控状态。

4.查看CQA。工艺验证及持续工艺确认时产品关键质量属性（如含量、杂质）是否在规定的限度内。

5.查看变更再验证情况。原辅料、包装材料、生产工艺、生产设备、生产场地等变更的产品工艺再验证情况，是否符合预定的验证计划。

6.查看产品质量回顾分析报告。如工艺性能发生漂移时及影响产品质量重大偏差的情况下，是否根据评估进行工艺再验证。

7.查看无菌工艺模拟试验。无菌生产工艺是否在产品工艺验证前完成相关的无菌工艺研究和控制，非最终灭菌无菌工艺模拟试验是否开展，无菌工艺模拟试验的技术要求是否合理等。

8.查看相关档案。验证文件（方案、报告、记录等）是否保存完整，是否按照规定保存期限进行保存。

（作者：江西省、吉林省药监局药品检查员，副主任药师、执业药师  张瑜华）

(责任编辑：刘鹤)