阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，患者主要症状为记忆力下降、认知障碍、行为失常等，严重影响生活质量。然而，现有药物仅能缓解症状，无法治愈。

近年来，尽管AD药物研发偶有突破，但罗氏、礼来等大型跨国公司在相关研发方面的失败，以及我国原创药物甘露特钠胶囊（商品名：九期一）从附条件批准到未能通过再注册的历程，深刻折射出该领域研发的艰难与患者面临的用药困境。

治疗药物：对症与对因的双重探索

当前临床用于治疗AD的药物，主要围绕“改善症状”与“干预病因”两大核心方向构建，各有其定位与局限。

改善症状类药物主要包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。该类药物不直接作用于AD的核心病理机制（如β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白过度磷酸化），而是通过调节脑内神经递质水平，改善患者已出现的认知功能下降、精神行为异常等症状。

胆碱酯酶抑制剂是最早上市的AD治疗药物，代表药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等，至今仍是轻度至中度AD患者的常用选择。其核心机制为抑制大脑内乙酰胆碱的分解，提升这一关键神经递质的水平，从而改善患者认知功能。为适配老年人用药需求，企业持续优化剂型：针对吞咽困难问题，开发了盐酸多奈哌齐口腔崩解片/滴丸、氢溴酸加兰他敏口腔崩解片，无需用水即可服用；针对漏服问题，推出了利斯的明透皮贴剂，通过皮肤贴敷即可确认用药状态。另外，在利斯的明透皮贴剂1天给药1次的基础上，又开发出1周给药1次的产品，大幅减轻患者每日用药负担。

NMDA受体拮抗剂的代表药物是美金刚，主要用于中重度至重度AD患者，常与胆碱酯酶抑制剂联合使用。AD进展期，脑内兴奋性神经递质谷氨酸过度释放，过度激活NMDA受体，导致钙离子大量内流进入神经元，引发兴奋性毒性，加剧神经元损伤和死亡。此类药物通过非竞争性结合 NMDA 受体，适度抑制其过度激活，保护神经元免受兴奋性毒性损伤。

干预病因类药物是针对AD的核心病理机制起效，理论上可从源头延缓疾病进展，是近年来AD药物研发的核心方向。目前已获批的药物均靶向β-淀粉样蛋白，代表药物有阿杜卡玛单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗。

阿杜卡玛单抗由美国渤健与日本卫材联合开发，2021年6月获美国食品药品管理局（FDA）加速批准上市，虽带有脑水肿、脑出血风险的黑框警告，但目前仍在美国销售，未在我国获批。仑卡奈单抗由卫材与渤健联合开发，2023年7月获美国FDA完全批准，2024年1月在我国获批上市。多奈单抗由礼来研发，2024年7月获美国FDA批准，同年12月在我国获批上市。

值得一提的是，甘露特钠胶囊打破了此前国际上围绕大脑β-淀粉样蛋白、tau蛋白研发药物的路径依赖，创新性地提出“脑—肠轴”作用机制，通过调节肠道菌群失衡、减少神经炎症，改善轻度至中度AD患者的认知功能。该药于2019年11月获国家药监局有条件批准上市。但据2025年8月12日国家药监局网站信息，其未通过再注册。

用药与研发：难以突破的双重困局

AD药物研发被业界称为“死亡之谷”。

传统AD药物长期局限于对症治疗，且新药获批间隔时间极长。多奈哌齐于1996年上市，美金刚于2003年上市，二者均只能缓解症状而无法阻止疾病进展，且其间多年无新单体药物获批。即便是深耕AD药物研发40余年的制药巨头卫材，自1983年涉足该领域后，虽在1996年开发出多奈哌齐，也直至2023年才推出首个获得完全批准的对因药物仑卡奈单抗。

近几年获批的单抗类对因药物，虽契合病因治疗方向，却因价格高昂让普通患者难以承受。按2025年相关价格计算，仑卡奈单抗200mg/2mL规格在我国售价2508元，患者每4周用药成本达15048元，原研地日本市场年花费亦居高不下；多奈单抗350mg/20mL规格售价5500元，每4周用药成本高达22000元，远超普通家庭承受能力。

此外，近年来AD药物研发失败案例频发。公开信息显示，罗氏2018年在我国登记的克瑞奈珠单抗注射液Ⅲ期临床试验已暂停；2020年与AC Immune联合开发的tau蛋白靶点药物Semorinemab Ⅱ期临床试验失败；单抗药物Crenezumab（RG7412）的临床研究在2022年宣告终止。礼来同样面临困境，2024年8月，该公司宣布tau蛋白靶点药物LY3372689研发失败。

已获批的单抗药物也存在明显副作用争议。阿杜卡玛单抗有脑水肿、脑出血等风险；多奈单抗约1/3患者出现较严重的副作用，两者均面临临床使用限制。此外，多奈单抗2024年获批时，美国FDA内部对其疗效与安全性存在分歧，但最终基于部分患者“获益大于风险”的判断予以批准。这一决策背后，是AD患者“无药可用”与药物“用药风险”的艰难权衡，更深刻凸显出AD药物研发的紧迫性。

全球攻坚：需求驱动下的破局希望

尽管AD药物临床试验失败率高，但人口老龄化催生的巨大临床需求，仍促使全球药企持续投入这场攻坚战。

跨国企业中，卫材、礼来、罗氏等仍在积极推进新靶点药物研发，部分项目已取得阶段性进展：礼来的多奈单抗、卫材的仑卡奈单抗已在我国获批上市；强生的Posdinemab和JNJ-2056获美国FDA快速通道资格，正在开展Ⅱb期临床研究；默沙东的MK-1167和MK-2214处于Ⅱ期临床试验阶段，若进展顺利，有望成为新的疾病修饰疗法。

国内企业近年来也在AD治疗领域加速发力，多个项目推进至关键阶段：通化金马的琥珀八氢氨吖啶片已提交新药上市申请（NDA），是国内进展最快的项目之一；博纳西亚的AR1001、先通医药的XTR006注射液、原子高科的氟[18F]贝他嗪注射液等已进入Ⅲ期临床试验。从剂型来看，国内研发以口服制剂为主，亦涵盖注射液类产品（详见表）。

    相信随着全球研发力量的持续投入，未来有望穿越AD药物研发的“死亡之谷”，为患者带来真正可及、有效且安全的治疗方案。

(责任编辑：刘思慧)