A：元素杂质在国内目前的说法叫重金属，请介绍一下药品中的元素杂质来源主要有哪些？

　　B：元素杂质可能来自于原料、辅料或制剂中，比如合成催化剂的残留、药品生产制备过程中原辅料的引入，特别是活性炭和工艺用水这样的物料，或者来源于生产设备引入，或容器密闭系统引入。某些元素杂质不仅对药品的稳定性产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物毒副作用。

　　A：Q3D的内容主要包括哪些？

　　B：Q3D由三部分组成，一是评估潜在元素杂质的毒性数据；二是为每一种具有毒理学担忧的元素确定其PDE；三是运用基于风险的方法控制药品中的元素杂质。ICHQ3D适用于制剂以及含上市原料药的新制剂，包括纯化蛋白和多肽（含重组或非重组来源的蛋白和多肽）及其衍生物，以及它们作为组分的制剂，还包括化学合成的多肽、聚核苷酸、寡糖的制剂，但它不适用于草药、放射性药物、疫苗、细胞代谢产物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成分或包括血浆及血浆衍生物在内的血液衍生物、非体循环透析液，以及为了治疗作用而特意添加到制剂产品中的元素，也不适用于基因治疗、细胞治疗和组织治疗等疗法。

　　A：Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而得，公开的数据主要来源包括：科学期刊、政府研究评估报告、药品的监管标准及指导原则等。通过这些数据建立PDE标准时，需要考虑哪些因素？

　　B：在建立元素杂质的PDE标准时需要考虑的因素主要有：a药品中元素可能的氧化状态；b人体暴露量和安全性数据；c相关的动物研究，以长期研究数据为依据建立PDE；d给药途径；e相关终点；f吸入途径的PDE值推算使用可溶性盐的数据比使用难溶性盐更好。

　　表Q-13是元素杂质的每日允许暴露量。对于这个表格，锇、铱、钌、铑等杂质元素，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给药途径的PDE标准。但由于其性质与钯极其相似，故参考钯元素的PDE标准。在数据缺乏和（或）可用数据被认为是不充分的情况下，对于注射和（或）吸入给药途径的安全性评估可基于口服生物利用度的校正因子由口服PDE进行推算：a口服生物利用度＜1%：乘校正因子0.01；b口服生物利用度≥1%且＜50%：乘校正因子0.1；c口服生物利用度≥50%且＜90%：乘校正因子0.5；d口服生物利用度≥90%：乘以1。需要注意的是，Q3D中元素杂质PDE标准只针对口服、注射及吸入性给药途径的药物制剂。

　　A：元素杂质是如何分类的？

　　B：Q3D指导原则包含的元素可分为3类：a分类1包括砷、镉、汞和铅，这些元素是人体毒素，在药品生产中禁用或限制使用；b分类2的这类元素通常被认为是给药途径依赖型的人体毒素。基于它们出现于药品中的相对可能性，可进一步分成2A和2B2个亚类。分类2A元素出现在药品中的相对可能性较高，包括钴、镍和钒；分类2B包括银、金、铱、锇、钯、铂、铑、钌、硒和铊。c分类3是指此类元素口服给药途径的毒性相对较低（高PDE值，通常＞500μg/d）的元素包括：钡、铬、铜、锂、钼、锑和锡。还有一类元素由于固有毒性低或区域监管的差异性，它们的PDE值还未建立，如铝、硼、钙、铁、钾、镁、锰、钠、钨和锌。

　　A：药物所含有的元素杂质来源包括有意添加的催化剂和无机试剂、原辅料中潜在的杂质、设备与药物的接触或者包装容器与药物的接触。针对这4种情况，如何评估和鉴定潜在的元素杂质？

　　B：对于有意添加的催化剂和无机试剂引入的杂质以及原料药或辅料中的潜在元素杂质的鉴定，在表Q-14中归纳了在什么情况下应该对元素杂质进行风险评估，具体可以参考表格内容；第三种情况（设备与药物的接触）是由生产设备引入的元素杂质，可以通过工艺知识的应用、设备的选择、设备的认证以及GMP的控制来控制杂质量。第四种情况（包装容器与药物的接触）对于容器密封系统，元素被浸出进入固体制剂的可能性较小，而在有效期内的液体和半固体制剂，元素杂质由容器密封系统浸出的可能性很高，应对浸出元素进行研究。

　　A：在元素杂质的风险评估过程中，需要注意哪些事项？

　　B：第一，指导原则中将药品既定PDE值的30%定义为控制阈值，控制阈值可用于判断是否需要额外的控制；如果药品中所有来源的总元素杂质水平总是小于PDE的30%，只要申请者对数据进行了适当的评估并表明已进行了足够的控制，则不再需要额外的控制；第二，在递交申报资料时，在缺乏其他证明的情况下，可通过提供3批代表性生产规模或6批中试规模的组分或药品数据；第三，通常不需要对生物技术原料药元素杂质进行特殊控制，而对于生物制品，则需考虑包括在药品生产过程中元素杂质的潜在来源和其他环境性来源。

　　A：在通过风险评估确定了需要控制的元素杂质之后，可以采取哪些方法来控制产品中元素杂质的限度？

　　B：控制方法主要有：a修正生产工艺的步骤；b实施过程控制或上游控制；c建立原辅料和中间体的标准限度；d建立原料药的标准限度；e建立制剂的标准限度；f选择合适的密闭容器。申报资料中提供的有关元素杂质控制的信息包括但不限于：风险评估综述、适当的数据，以及元素杂质限度控制方法的描述。

　　A：质量标准中元素杂质的限度一般用百分含量或者ppm表示。指导原则中给出了元素的PDE，如何根据元素的PDE换算成浓度限度？

　　B：PDE值以μg/d为单位，表示每日最大给药剂量的药品中某种元素的最大允许量。由于PDE值仅反映了来自药品的总暴露量，因此将PDE值转换为浓度，作为一种评估药品或其组分中元素杂质含量的工具更为实用。本指导原则列出了一些确定药品或辅料中元素杂质的可接受浓度的方法，以确保药品不超过PDE值。指导原则中指出了4种方法用于PDE值与浓度限度的相互转换，具体如何进行转换以及相关实例可以参考指导原则附件实例。

　　A：在药品的生命周期中，难免会发生工艺或物料的变更情况，在什么情况下，对于元素杂质需要重新进行风险评估？

　　B：如果药品或组分的变更潜在地影响了药品中元素杂质的含量，应对风险评估进行重新评价，包括已建立的元素杂质控制方法。这些变更包括但不限于：合成路线的变更、原辅料供应商、工艺、设备、容器密封系统或设施的变更。（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）

(责任编辑：冯玉浩)