2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出“允许境外企业和科研机构在我国依法同步开展新药临床试验”及“接受境外临床试验数据”。目前在我国开展的药品和医疗器械验证性临床试验几乎都采用多中心的设计概念。相比单中心临床试验，多中心临床试验可以加快临床试验入组，纳入的受试者更加广泛，研究结论有更好的外推性。

　　2021年9月27日，根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》，2021年版的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（以下简称新版指导原则）正式发布，与此同时2014年版的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（以下简称旧版指导原则）废止。新版指导原则较旧版指导原则在“临床试验机构数量和要求”部分提出了中心效应的概念。虽然该概念是在新版指导原则中首次提出，但从多中心临床试验诞生之初，它就伴随出现。中心效应是临床试验常见并容易被忽视的偏倚。本文将从如何理解中心效应及影响，以及如何处理的角度对其进行简要介绍。

　　中心效应的概念及产生原因

　　由于参加临床试验的各研究中心在试验实施过程中或多或少存在方案偏离，或存在研究中心试验条件不一致，或研究者对试验器械的操作手术不一致，或受试者地域特征和依从性不一致，或研究者对评价标准理解不一致等等，使临床试验结果的影响因素在不同中心间分布不均衡，导致试验结果在各中心间有所差异，进而可能影响试验结论的外推。这种因中心间的异质性造成不同中心间效应的差异，就是中心效应。

　　中心效应产生的原因有很多，主要可以分为随机误差和系统误差两大类。其中，随机误差是不被人为因素所左右的误差。如因天气原因导致入组受试者疾病谱在各中心间分布不一致；地域和人种差异导致基因突变类型在各中心间分布不一致等等。系统误差多数是在受试者选择、指标测量、手术操作、护理措施等方面产生各类偏倚。如在植入类医疗器械的临床试验中，不同中心术者操作熟练程度等差异可能造成中心间疗效不同，不同中心医疗资源的差异，受试者基线水平、护理因素、伴随用药等的差异。

　　中心效应的可能情形

　　情形1：存在中心效应，各中心间相同组别的疗效各不相同，但组间的差异是一致的。如，01中心试验组的有效率为90%，02中心试验组的有效率为85%，03中心试验组的有效率为80%；而01中心对照组的有效率为80%，02中心对照组的有效率为75%，03中心对照组的有效率为70%。从该例子可以看出，各组间的差异都是5%。虽然存在中心效应，但并不影响试验结论的推断。

　　情形2：存在中心效应，各中心间相同组别的疗效各不相同，但组间差异的方向是一致的。如，01中心试验组的有效率为90%，02中心试验组的有效率为85%，03中心试验组的有效率为80%；而01中心对照组的有效率为80%，02中心对照组的有效率为80%，03中心对照组的有效率为65%。从该例子可以看出，各中心的疗效虽然都是试验组大于对照组，但各中心的疗效差异却不一样，中心效应的存在影响试验结论的外推。外推结论时需要谨慎，需要考虑不同干扰因素的影响。

　　情形3：存在中心效应，各中心间相同组别的疗效各不相同，但组间差异的方向是不一致的。如，01中心试验组的有效率为90%，02中心试验组的有效率为85%，03中心试验组的有效率为80%；而01中心对照组的有效率为80%，02中心对照组的有效率为85%，03中心对照组的有效率为90%。从该例子可以看出，各中心的疗效数据不一致，有的中心出现试验组大于对照组，有的中心出现试验组小于对照组，各中心的疗效差异也不一样。由于中心效应的存在而无法得出可信的试验结论。

　　中心效应的处理

　　在进行临床试验前申办者应尽可能地识别可能存在的中心效应。中心效应的识别可以基于流行病学知识、医学知识、机构中心的调研、与研究者的访谈等等。比如，若试剂盒用于基因检测时，可能需要考虑地域的影响；若试剂盒用于过敏原检测时，可能需要考虑季节的影响；若试剂盒用于病源微生物的检测时，可能需要考虑季节或地域的影响；若试剂盒的检测结果需要依靠人工操作时，要考虑操作因素对结果的影响等等。

　　识别出中心效应后，就需要在临床试验过程中尽可能地控制中心效应的影响。申办者应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人群差异、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择具有代表性的机构开展临床试验，包括受试人群的代表性、临床条件（预期使用环境和使用者）的代表性等。

　　在试验实施阶段需要在试验开始前对研究人员严格培训，要求各研究中心的研究者规范操作；对于结果的检测或对于较为主观判断的判定，可设中心实验室，安排相关人员统一读取结果；若在某些情况下，试验体外诊断试剂与对比试剂由于样本采集、处理、保存等差异导致不能使用同一份样本进行检测（例如：适用样本为拭子样本，但两种方法适用的拭子材质和保存液不同），两次采集样本的顺序可遵循随机原则等。

　　在试验总结报告阶段以科学合理的方法评估、处理、解释中心效应，分别报告各中心的结果以及总结果。

　　中心效应的统计分析

　　在条件允许的情况下可以采用统计分析的方法以予处理。若各中心间相同组别的疗效各不相同，但组间的差异一致时，可选择合适的统计分析方法进行分析。

　　若各中心间相同组别的疗效各不相同，但组间差异的方向一致或不一致时，不太可能应用统计分析的方法排除中心效应的混杂。此时，结果解释时需非常谨慎，应努力从试验的管理、受试者的基线特征、临床实践等方面寻找原因。

　　所以，当中心效应是由随机误差引起时，可以采用统计分析的方法以予处理；而如果中心效应是系统误差引起时，统计分析就无能为力。需要说明的是，由于绝大多数体外诊断试剂临床试验是属于“观察性研究中的横断面研究”，设计类型几乎都是配对设计而非随机对照研究，所得结果只有一个灵敏度和特异度，没有所谓“对照组”结果。因此，即便绝大多数体外诊断试剂临床试验存在随机误差导致的中心效应，也没有办法进行统计学处理。

　　综上，在体外诊断试剂临床试验中应可能识别并控制中心效应，而不是在试验结束后才考虑这个问题。

　　（作者单位：南京汇通医疗技术有限公司）

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