中国食品药品网讯 在《国家基本药物目录（2018年版）》中，临床急需儿童用药占比约为3.2%。如何打通儿童用药研发受困的堵点？6月18日，在苏州召开的2023中国国际药物信息大会/DIA 2023中国年会暨展览会上，由国家药监局药品审评中心（以下简称CDE）指导的儿童专用药临床试验安全性风险管理论坛顺利召开。与会专家们一致认为，在必要时将儿童纳入临床研究，加强风险控制，科学地获取儿童用药信息，可以让更多儿童患者临床获益。

　　正视儿童药临床研究

　　“《国家基本药物目录（2018年版）》品种数量共685种，其中临床急需儿童药品22种，占比约为3.2%。临床亟待加强儿童用药的研发与生产，来保障儿童患者的用药需求与安全。”在论坛上，上海儿童医院伦理委员会成员唐燕表示。

　　众所周知，临床试验是药品研发的重要环节之一。但对于儿童药研发来说，儿童患者在临床试验中的参与比例相对较低。CDE发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》显示，在2021年登记的2033项新药临床试验中，含儿童受试者的临床试验仅有168项，而仅在儿童人群中开展的临床试验占比只有3.0%。

　　“把儿童排除在临床研究之外，过去曾被认为是保护儿童的必要之举。但一味地将儿童排斥在临床研究之外会导致药物及医疗设备缺乏儿科使用信息，医生仅凭经验，将未审查儿童安全性与有效性的产品超说明书使用于儿童患者的诊疗，儿童用药用械风险反而可能增加。” 在论坛上，首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心主任巩纯秀如是表示。

　　“儿童不是缩小版的成人。”巩纯秀强调。儿童人群的生理和心理特征与成人存在一定差异，例如儿童相对体表面积较大且皮肤通透性较高，血运丰富，对某些外用药、透皮制剂较成人更容易吸收；血脑屏障功能尚不完善，药物透过相对容易；对药物代谢和排泄能力也常常异于成人等。因此，成人的剂型和用法用量不一定适用于儿童人群。此外，“儿童”这一概念在医学领域过于笼统，不同年龄段（如新生儿出生期、婴儿期等）的儿童生长发育及心理特征可能存在显著差异，因此会有特殊的用药需求值得关注。

　　据介绍，为了最大程度利用已有数据来助力儿童用药研发，药物研发人员目前常采用“数据外推”策略，即将成人患者等现有的用药数据外推至儿科人群。但有专家指出，外推的可靠性和有效性依赖于良好的数据基础和科学合理的分析方法，此外还要注意其局限性和假设条件。

　　“想要改变儿童用药领域长期存在的‘剂量靠猜、吃药靠掰’的尴尬局面，就要正视儿童用药临床试验在改善用药可及性、提升用药安全性等方面的作用。”巩纯秀建议，在必要时可将儿童纳入临床研究，并通过严格管理来保障受试者的安全和权益。

　　提升风险控制水平

　　论坛上，多位专家表示，临床试验的安全性风险是儿童及其监护人对参与临床试验心存的顾虑之一。

　　“儿童用药的临床试验较成人更为复杂。”CDE化药临床一部相关负责人表示。一是儿童的生理特点使得其发生药害事件的可能性较高，发生损害的类型也更加多样；二是年龄较小的儿童患者不能很好或者很准确地表达服药后的感受，也增加了药物安全管理的难度。此外，儿童临床试验对伦理学、临床研究团队的专业知识、技能以及管理和监管体系也都提出了更高的要求。

　　CDE临床试验管理处相关负责人也表示，药品监管部门既要鼓励开展必要的儿童用药临床试验，同时也要提升相关临床试验的风险控制能力。

　　“安全性是儿童用药临床试验设计的核心。”默沙东（中国）临床研究执行总监廖雪雁如是表示。

　　她认为，高质量的试验设计、伦理委员会的严格审核等都有助于提升儿童用药临床试验风险控制水平。

　　广州市妇女儿童医疗中心临床试验机构办主任左连东建议，儿童用药临床试验应尽量采取无创或者创伤最小的方法、受试者数量应为满足统计学要求的最小值等。“有些临床试验要求对儿童高频采血，这样的试验设计非常不合理，需要及时果断地干预。” 左连东强调，“说到底就是要在儿童用药临床试验中守好‘安全第一’的原则。”

　　美国辉瑞全球医学及安全部药品安全监测及风险管理副总裁陈延也提供了儿童药临床试验设计中应该关注的要点。

　　他表示，不同药物的临床试验千差万别，但归根到底儿童用药临床试验要考虑3个方面的因素。这3个方面的因素分别是：如何选择合适人群，即谁是合适的儿科人群或亚组，以及支持儿童药临床开发需要哪些特定的非临床研究；如何选择合适剂量，即如何依据现有信息对试验剂量进行调整；如何使用合适的临床研究方法，即需要考虑哪些特异性临床试验设计要素，安全性数据库的大小选择标准是什么等。

　　持续强化药物警戒

　　为确保儿童用药安全，除了在临床试验中强化风险控制，加强儿童用药全生命周期的药物警戒工作也是论坛讨论的内容。

　　浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤中心副主任王金湖以罗非昔布为例进行了阐述。该药物曾被广泛用于治疗骨性关节炎和类风湿性关节炎。2003年，FDA发布报告称，服用罗非昔布超过18个月，患者突发心脏病或中风的概率将倍增。后续多项流行病学研究也证实了该结论。 “即便通过规范的临床试验，也不一定能发现药物所有的不良反应。”王金湖强调，儿童药也要重视开展全生命周期的药物警戒工作。

　　礼来高级顾问、临床研究患者安全医师黄艳认为，从药物警戒的角度看，企业要尽可能充分监测、收集和评估药物安全信息，可以设立专门且独立的安全委员会对儿童药物研发过程中的安全性事件进行管理，并保持团队成员间的及时沟通。

　　黄艳认为有3类药物安全性信息比较重要，即成年动物和幼龄动物毒理学研究的结果、药品潜在的安全性问题以及儿童的疾病状态与成人的差异。

　　她还强调，儿童药物研究中的安全性信息更依赖长期随访以及上市后的真实世界研究。企业应当通过长期随访来获得儿童患者可能存在的影响生长、骨骼发育、神经认知以及性成熟等方面的远期不良反应，以及罕见不良反应，并通过及时进行干预来全力保障好儿童患者的用药安全。（冯玉浩）

(责任编辑：常靖婕)