□ 本报记者 郭婷

　　3月11日，国家药监局网站发布的药品批准证明文件送达信息显示，沈阳兴齐眼药股份有限公司（以下简称兴齐眼药）硫酸阿托品滴眼液已于3月5日正式获批。据了解，兴齐眼药研发的兴齐美欧品^®0.01%硫酸阿托品滴眼液（以下简称硫酸阿托品滴眼液）用于延缓球镜度数为-1.00D至-4.00D（散光≤1.50D、屈光参差≤1.50D）的6至12岁儿童的近视进展。这是我国首款获批的用于延缓儿童近视进展的低浓度硫酸阿托品滴眼液。

　　“该款硫酸阿托品滴眼液是全球首个经过严格随机双盲对照临床试验、在获得充分的临床数据支撑后经国家药监局严格审核后批准的产品，为中国儿童青少年的近视防控提供解决方案。”作为该款硫酸阿托品滴眼液Ⅲ期临床研究组长单位主要研究者，温州医科大学眼视光医院集团总院长、眼视光学和视觉科学国家重点实验室主任、国家眼视光工程技术研究中心主任瞿佳教授如是评价。

　　“冰山”下的五年

　　近视是全球性重大公共卫生问题，在我国，近视发病率呈现高发、低龄等趋势，已经成为一个不容忽视的社会现象。近年来，党中央、国务院高度重视儿童青少年近视防控工作，近视防控已上升为国家战略。为改善儿童青少年近视状况，国家相继出台相关政策，倡导和推动全社会重视儿童青少年近视防控工作。

　　2018年8月，教育部、国家卫生健康委等8部门联合印发《综合防控儿童青少年近视实施方案》。该方案指出，我国儿童青少年近视率居高不下、不断攀升，近视低龄化、重度化日益严重，已成为一个关系国家和民族未来的大问题。到2030年，实现全国儿童青少年新发近视率明显下降，其中小学生近视率下降到38%以下的目标。加强考核，将儿童青少年近视防控工作、总体近视率纳入政府绩效考核指标等。

　　阿托品为竞争性毒蕈碱型受体（M-受体）阻断剂。眼科领域，临床应用常为1%硫酸阿托品用于检查眼底前以及验光配镜屈光度检查前的散瞳。

　　20世纪90年代，新加坡、我国台湾地区等就陆续有研究机构开展低浓度阿托品滴眼液用于延缓近视进展的研究。在兴齐眼药的硫酸阿托品滴眼液获批之前，低浓度阿托品滴眼液已作为医疗机构制剂在国内多地医疗机构使用。

　　严峻形势呼唤新药。但新药研发并非易事，常常要面临十年磨一剑的艰辛，硫酸阿托品滴眼液的研发正是这样。

　　兴齐眼药是国内最早开展阿托品滴眼液用于延缓近视进展临床研究的企业。早在2014年，兴齐眼药正式就低浓度硫酸阿托品滴眼液用于延缓青少年近视进展进行开发立项。“这主要得益于企业长期专注于眼科领域，关注未被满足的临床需求。”兴齐眼药党委书记、总经理高峨表示，兴齐眼药深耕眼科领域数十载，积累了丰富的眼科药物研发经验，为“啃硬骨头”提供了勇气，更提供了底气。

　　2016年，新加坡国立眼科中心在眼科权威期刊《Ophthalmology》上，发布了一项长达5年的低浓度阿托品滴眼液控制近视进展（ATOM2试验）临床试验研究结果，引起了眼科界的广泛关注。该临床试验对0.5%、0.1%和0.01%阿托品滴眼液进行了研究，综合分析药物在临床试验中的疗效、安全性、耐受性，以及停药后的反弹情况，证实阿托品滴眼液可有效延缓儿童近视进展，其中0.01%浓度的阿托品滴眼液具有更佳的持续效果，并且安全性更好。

图为2016年6月，兴齐眼药与新加坡国立眼科中心签署合作协议。

　　2016年6月，兴齐眼药与新加坡国立眼科中心签署合作协议，合作开发0.01%硫酸阿托品滴眼液项目，并独家享有新加坡国立眼科中心按照ICH GCP（临床试验质量管理规范）要求完成的低浓度硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展（ATOM2试验）的5年临床试验数据。

　　“此前大家了解到的关于这个产品的研究只是冰山一角。”高峨表示，ATOM2试验有5年的安全性和有效性评价数据积累，这些临床数据成为此次药物得以获批上市的重要支撑。

　　据介绍，兴齐眼药在新加坡国立眼科中心处方授权的基础上，严格按照国家标准，进行了工艺摸索优化、质量研究、稳定性研究等药学研究，同时委托获国家GLP全项认证和国际AAALAC完全认可的业内权威药物非临床评价研究机构——广东莱恩医药研究院有限公司（眼病防治全国重点实验室眼科药物非临床评价研究中心）系统开展了硫酸阿托品滴眼液非临床研究。

　　为充分评估药物的安全性，非临床研究考虑到该产品眼局部用药特点以及儿童用药的特殊性，设计开展了全面的安全性评价研究。针对眼表局部用药更关注制剂的局部刺激性和过敏性等局部耐受安全性问题，研发团队相继开展了“兔单多次给药眼刺激性试验研究”和“豚鼠皮肤致敏性试验研究”；考虑到用药人群为儿童，为更加确保药物的安全性，采用大鼠进行了硫酸阿托品滴眼液的生育力与早期发育毒性试验及胚胎与胎仔发育毒性试验研究。

　　为保证长期用药安全，研发团队还相继开展了“硫酸阿托品滴眼液对幼龄兔连续5个月滴眼重复给药毒性试验研究”和“硫酸阿托品滴眼液对幼龄猴连续12个月滴眼重复给药毒性试验研究”。

　　为何选择两种实验动物？兴齐眼药副总经理、研发负责人杨强介绍，兔是目前已用于或公认的可以拟用于眼科药物进行毒理学研究实验的标准动物模型，其背景资料丰富，通过实验所得的结果易于和同类药物比较；猴作为非人灵长类动物，与人类在遗传物质上有75%~98.5%的同源性，其眼部生理结构与人最为相似，是最理想的眼科药物安全性评价动物模型。基于硫酸阿托品滴眼液为儿童用药，为了儿童用药的安全性，兴齐眼药选择了出生12~14个月的幼龄猴开展连续12个月滴眼重复给药毒性试验研究。

　　两项研究均证实了0.01%硫酸阿托品滴眼液的安全性。

　　值得关注的是，截至目前，该试验为全球范围内能检索到的唯一一项使用幼龄猴开展12个月重复给药（硫酸阿托品滴眼液）毒性研究的试验。

　　实现两项“首个”突破

　　前期所有安全性评价研究结果良好，为临床评价提供了充足的证据。2019年1月23日，兴齐眼药获得国家药监局签发的硫酸阿托品滴眼液临床试验批准通知书。“这又是一段艰难而曲折的路。”回想临床研究过程，杨强非常感慨。

　　事实上，在该产品研发期间，印度、澳大利亚等国家基于当地的临床需求及审批政策，已有同类硫酸阿托品滴眼液产品豁免临床试验批准上市。而在我国，《儿科人群药物临床试验技术指导原则》规定，对于支持批准用于特定年龄段儿童的药品，应有相应的儿科人群临床试验数据予以支持，以确保儿童用药的安全性。

　　经过与国家药监局药品审评中心（CDE）的多次沟通交流会，以及与国内外顶级的临床专家、统计学专家一轮又一轮讨论，在10余场方案沟通会和数不清次数的细节讨论后，研发团队终于确定了科学严谨的Ⅲ期临床研究方案。Ⅲ期临床试验在温州医科大学附属眼视光医院、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、中山大学中山眼科中心等8家药物临床试验机构开展，组长单位主要研究者为瞿佳教授。

图为兴齐眼药工作人员在进行产品质量检验。

　　2020年，Ⅲ期临床试验开展时正处于新冠疫情期间，如何保证受试者不脱落是个问题。更重要的是，儿童户外活动减少，网课学习时间增多，近距离用眼的增加导致儿童青少年近视整体进展量提高。有研究显示，在疫情前，6~12岁儿童近视患者半年随访度数增长量为（-0.48±0.37）D，在疫情暴发半年后度数增长量为（-0.74±0.63）D，这也给药物的疗效结果评价带来了极大考验。

　　风雨无阻，耕耘不辍。在新加坡国立眼科中心国内独家授权的硫酸阿托品滴眼液处方及5年临床试验数据的基础上，2022年12月15日，兴齐眼药公布了关于硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展的1年临床试验取得Ⅲ期临床试验总结报告。报告指出，本研究是一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，406例6~12岁儿童受试者经过了为期1年的用药观察，停药后0.5年的随访观察，评估硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展的有效性和安全性。研究结果显示，硫酸阿托品滴眼液组在主要疗效指标上优于安慰剂组，数据在统计学上具有显著性差异；安全性良好，患者使用依从性好。至此，“5+1.5”年的临床试验全部结束。

　　“Ⅲ期临床试验虽然证明了给药后的安全性和有效性，但是儿童使用后体内是否存在药物蓄积，并没检索到相关文献数据。”杨强表示，为了更好地保护儿童用药安全，兴齐眼药决定在完成健康成人药代动力学研究的基础上，进一步开展儿童滴眼后药代动力学研究。

图为兴齐眼药工作人员在进行产品质量检验。

　　该试验研究由山东第一医科大学第一附属医院药物临床研究中心赵维教授担任主要研究者。赵维此前先后担任国家药监局新药审评专家、法国药监局儿科药物评审委员会副主任、欧洲药品管理局新药审评专家，对儿童药代动力学研究有丰富的经验。

　　从保护儿童受试者的角度考虑，试验采用了群体药代动力学研究方案。试验按照方案设置的时间点进行静脉血采集。研究结果表明，药物在6～12周岁的儿童受试者中无蓄积。

　　值得一提的是，该研究为全球首个、也是目前唯一一个在儿童中进行0.01%硫酸阿托品滴眼液连续给药后系统暴露量的临床研究。

　　“首个”意味着挑战。兴齐眼药连续突破为硫酸阿托品滴眼液建立国内首个Ⅲ期临床研究方案、开展全球首个儿童连续给药后系统暴露量的临床研究两项“首个”挑战。“我们实现了这两项‘首个’突破，不仅为药物获批提供了强有力的支撑数据，也为其他类似研究成功蹚出了一条路。”杨强说。

　　全力确保安全

　　儿童用药问题是备受关注的民生问题。近年来，国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格。

　　2023年5月17日，CDE官网公示，兴齐眼药递交的硫酸阿托品滴眼液新药上市申请作为符合儿童生理特征的儿童用药品新品种被纳入优先审评审批程序——在利好政策持续释放、研发团队全力攻坚、监管部门严格把关等多重因素下，创新的种子终于落地开花：2024年3月5日，硫酸阿托品滴眼液正式获批。

　　事实上，作为目前我国唯一一家专注从事眼科药物研发、生产及销售的国内上市企业，兴齐眼药已经在眼科领域精耕细作数十载，获得了57个眼科药品批准文号，被认定为国家企业技术中心，并获准设立了专注眼科创新药研发的国家博士后科研工作站，为公司研发创新提供载体。企业年报显示，2022年兴齐眼药研发投入占比高达15.22%，处于行业领先水平。值得一提的是，2023年，兴齐眼药荣获中国质量协会颁布的第二十届“全国质量奖”，也是本届唯一获此荣誉的医药企业。该奖项于2001年设立，是对在质量、经济、社会效益等方面取得显著成绩的组织授予的质量方面最高荣誉。

　　产品获批后，兴齐眼药对其上市后如何确保用药安全，也已有清晰的布局。

　　“目前，我们正在为产品上市后开展一项大样本、长周期的上市后研究（Ⅳ期临床试验）做准备。”杨强介绍，开展上市后研究是为了进一步验证该产品在大规模人群中长期使用的安全性和有效性，考察药品在临床广泛使用条件下的风险与获益关系，为药品的研发和使用提供更全面的数据支持。

　　据了解，兴齐眼药已建立并逐步完善了覆盖药品全生命周期的药物警戒体系，形成了全流程、立体化的药品安全风险监测模式，可以对获知的药品安全性信息进行医学评价和安全信号监测。若发现重大或紧急药品安全事件，公司药品安全委员会各级成员会研讨制定风险防控措施，确保风险最小化，最大程度保护患者用药安全。

　　国家疾控局监测数据显示，2022年我国儿童青少年总体近视率为51.9%，其中小学36.7%、初中71.4%、高中81.2%。2023年3月，教育部印发的《2023年全国综合防控儿童青少年近视重点工作计划》明确提出，要将儿童青少年近视防控工作、总体近视率和体质健康状况纳入政府绩效考核。

　　“0.01%硫酸阿托品滴眼液可用于延缓儿童近视进展，该药物的获批上市，为医生提供了近视防控的有效抓手，同时大大提高了患者用药便利性、可及性。”全国防盲技术指导组组长、首都医科大学眼科学院院长王宁利教授指出，该药物仅能延缓近视进展，不能逆转、治愈近视，且要在专业医生的监测下，规范合理用药，同时加强户外运动，养成良好的学习、生活习惯，综合防控近视进展。

　　儿童青少年近视防控是一项系统工程，也是一场攻坚战、持久战。保护儿童青少年的视力，是全社会义不容辞的责任。社会各界都应该重视与行动起来，为儿童青少年的视力健康保驾护航，开创近视防控新局面，让每个孩子都拥有一双明亮的眼睛，拥抱更光明的未来。

(责任编辑：常靖婕)