笔者梳理了欧美在药物临床试验管理上的经验做法，旨在为我国加强药物临床试验管理提供借鉴和参考。

美国药物临床试验管理

　　临床试验审查与检查组织管理

　　美国FDA药品评价和研究中心（CDER）的新药办公室和仿制药办公室分别负责审评新药临床试验申请（IND）和仿制药简略新药申请（ANDA）的生物等效性试验资料。FDA建立了临床试验专属检查项目生物研究监查体系（BIMO），由CDER科学研究处（OSI）负责安排BIMO检查人员。BIMO检查的对象是药品临床试验的发起人、研究人员和伦理委员会(IRB)等。检查结束后，由检查人员做出检查报告并提交给OSI进行审查和结果分类，以便FDA采取进一步的措施。

　　受试者权益保障与伦理委员会注册

　　美国卫生和人类服务部（HHS）下设人类研究保护办公室，主要负责保障受试者的权益和IRB的注册。HHS的国立卫生院（NIH）则根据《公共健康服务法案》（PHSA）建立临床试验数据库，要求所有临床试验发起人在该数据库上依法公开试验信息。

　　临床试验管理法律体系

　　美国对药物临床试验管理的上位法依据是《食品药品和化妆品法案》（FDCA）和PHSA。联邦法规第45章是关于IRB注册、保证书制度以及受试者保护条款。PHSA第402节规定由NIH建立并管理临床试验网站。

　　临床试验审评的相关法律条文集中在FDCA 505节部分，临床试验违法行为、禁令制度（黑名单）、民事处罚分别为FDCA 301节、303节、306节和307节等。同时，FDA还发布了一系列有关临床试验用药品质量管理、IRB、电子提交要求等方面的行业指南，以及FDA审评和监管人员的内部合规性文件。

　　临床试验申请与审批管理

　　FDA对临床试验的审评采用默示许可程序，并采取暂停、静止、终止等动态风险控制。

　　根据美国的药品注册分类，新药和改良型新药需向FDA提交IND，开展临床试验后获得安全有效性证据方可申请上市（NDA申请）。

　　美国对IND的审评采用“默示许可”程序。FDA在收到IND30日后，如未通知发起人临床试验暂停（hold）或不能进行，则IND生效；或FDA提前通知发起人可以开始临床试验。法律未规定伦理审查与IND技术审评的先后顺序，两者可并行开展。IND生效后，发起人方可向研究人员提供研究用新药，开始临床试验。一旦IND生效，发起人可以在任何必要情况下对IND进行修改，保证临床试验操作符合试验方案。FDA要求发起人必须提交新试验方案和试验方案修改的相关资料。

　　临床试验暂停是FDA对临床试验进行动态风险控制的重要措施，暂缓临床试验命令可以采用书面形式、电话或其他快速通讯方式予以通知，并简要说明FDA做出上述命令的具体原因。只有在FDA通知发起人可以继续研究项目后，上述研究项目方能恢复研究。如果IND的所有研究项目处于暂缓状态1年或更长时间，则FDA可以根据21CFR 312.45将IND转入静止状态。对于处于静止状态5年或更长时间的IND，FDA可以予以终止。

　　在任何时候，FDA认为继续执行研究项目会对患者健康构成巨大的直接危险，CDER或FDA生物制品评价与研究中心负责人会立即以书面形式通知发起人终止IND。

　　临床试验过程中的沟通程序与争议解决

　　根据规定，FDA可以随时与发起人进行有关IND不足之处或FDA需要更多数据资料的口头或书面交流。除临床试验暂停的回复程序外，FDA与发起人之间进行的沟通仅为建议性质，发起人无须更改计划或正在进行的临床试验项目，也无须答复FDA。

　　有条件批准的IND阶段的加速审批

　　对于严重疾病或病症治疗药物，FDA建立了IND阶段加快审批程序，其中共有三种特殊审批通道。一是快速通道资格，要求申请不晚于新药申请前会议提交，采取临床试验数据滚动提交和滚动审评模式。二是突破性疗法资格，要求于IND阶段，且不晚于Ⅱ期结束会议前提交，该通道具备快速通道所有加快程序，允许一系列替代性临床试验设计。三是有条件批准的加速审批，以科学的替代终点/中间终点代替临床终点，临床证据可以在上市后Ⅳ期临床研究中继续收集，一旦发现严重安全性问题，可停止使用或撤市。

　　临床试验责任主体、职责界定与法律责任

　　发起人、研究者和IRB是临床试验中的关键责任主体。在美国，发起人可以是个人、制药企业、政府机构、学术机构、私人组织或其他组织。发起人可以将临床试验申请的部分或全部职责转交合同研究组织（CRO），并采用书面形式确认。承担发起人部分或全部职责的CRO如果不能履行合同规定职责，会依法受到处罚。

　　FDA在法规中建立了研究人员违规时的资格罚程序，并有权取消研究人员资格，一般有如下三种情况：一是完全取消资格，无权获取研究用药物；二是部分受限的研究人员，有限制条件的参与临床试验；三是解除资格罚人员，指研究人员做出合规性保证后，能重新依法获取试验药品。对IRB违规的行政处理措施包括警告信、取消IRB或临床试验机构资格以及采取司法程序。

　　从美国的司法实践来看，研究人员资质造假可定性为陈述/声明造假罪；提交虚假研究数据和报告可定性为欺诈罪；两个及以上责任主体之间有连带责任则可定性为共谋罪。

欧盟药物临床试验管理

　　法律体系

　　2001年4月4日，欧盟颁布第一部人用药品临床试验指令Dir.2001/20/EC，此后，欧盟开展临床试验的费用和时间显著增加。2014年4月16日，欧盟通过新的人用药品临床试验法规Reg.（EU）No 536/2014，同时废止Dir.2001/20/EC。

　　审评程序

　　Reg.（EU）No 536/2014规定，欧盟的药物临床研究申请（CTA）须同时经科学审评和伦理审查批准后，发起人方可实施临床试验。一般来说，科学审查由成员国药品监管机构负责。欧盟新法规着重强调了药物临床试验须向各成员国的IRB申请伦理审查，而政府监管机构是否对CTA进行科学审评则视不同成员国法律而定。

　　动态风险控制措施

　　如果发起人未能遵守临床试验方案中所设定条件，将导致临床试验提前终止或暂停。对于暂停的临床试验，可依照发起人意愿重新继续开展。单个成员国可根据临床试验中的风险效益平衡因素，中止或终止临床试验。

　　欧盟临床数据库

　　欧洲药品管理局（EMA）与成员国和欧盟委员会合作，建立和维护统一的欧盟临床试验数据库。EMA是该数据库的监管者，通过单一欧盟试验编码来识别每个临床试验。公众能够访问每项临床试验的全部信息，包括试验的主要特征、审评结果信息、开始和结束招募受试者时间、试验结束日期和实质性的修正信息，临床试验结果的总结报告通常会在试验结束12个月后公布。

　　启示与借鉴

　　一是鼓励创新，保护受试者。在保护并促进公众健康的药品监管目标下，药物临床试验制度设计应关注特定潜在使用者的风险效益平衡，保护受试者安全和权益，并尽快满足尚未满足的临床需求。从欧美经验看，区分不同患者治疗需求紧迫性，对药物临床试验要求进行兼顾科学和灵活性的调整是可行的路径。如对于肿瘤和罕见病等严重威胁人类健康的疾病，采用适应性临床试验设计、接受患者体验数据、使用替代终点指标等，可以加快开展临床试验的进程，最终加快新药上市速度。此外，允许在治疗严重、威胁生命的疾病时使用研究用药物，建立同情给药制度，也是保护和促进患者健康的重要措施。

　　二是临床试验技术审评的默示许可。将临床试验由前置许可程序转为默示许可程序是建立发起人主体责任的关键机制。从国际经验看，各国对临床试验许可采取了不同的审评程序，临床试验多采用默示许可。药物临床试验申请作为药品上市的一个环节，其并不能决定药品安全性、有效性，只是允许发起人获得临床试验证据。因此，尊重药物研发规律，将IND审评改为默示许可程序，使发起人成为保护受试者安全和权益的责任主体，对临床试验方案设计和试验过程质量进行风险控制，发现风险及时报告给监管机构，并根据情况采取灵活的暂停、恢复、中止或终止等风险控制措施是合理的制度设计。

　　三是将技术审评与伦理审查程序并行安排。欧美对IRB实行注册或第三方认证，如美国实行HHS官方网站注册；英国设有专门的IRB机构负责全英IRB的成立、认可与监督。申请人必须在药品技术审评与IRB审查通过后方可正式开展临床试验，药物临床试验的技术审评与伦理审查可并行开展，如此既缩短了临床试验开始的时间，又强化了伦理审查和IRB的法律地位。

　　四是建立临床试验检查员队伍和检查制度。培训和组建专业化的临床试验检查员队伍，建立临床试验现场检查制度，对临床试验中申请人、CRO、药物临床试验机构、研究人员执行研究计划情况和遵守GCP情况进行检查，必要时可以采取暂停、中止或终止临床试验的措施。

　　五是设定关键人员职责与法律责任。临床试验过程中关键责任人包括发起人、CRO、临床试验机构、研究人员和IRB。其中发起人是临床试验关键责任人员中的严格责任承担者，其对CRO、临床试验机构、研究人员的选择和监督负责，并承担最终法律责任，对上述关键责任人员的违法处罚措施包括资格罚、禁业罚、行政处罚，必要时追究刑事责任。

　　（作者：沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心 杨悦）

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