2020年11月26日，国家药品监督管理局发布了《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），成为我国首个规范和指导真实世界数据在医疗器械临床评价中应用的技术指导文件。本文以构建适用于医疗器械临床评价的真实世界数据体系为出发点，对《指导原则》进行解读。

　　真实世界数据用于医疗器械临床评价的适用范围和数据需求

　　医疗器械作为现代科学技术产品已广泛用于疾病诊断、治疗、保健和康复过程中，是现代医学领域中的重要诊疗手段。目前，各国药品监管机构已将真实世界数据作为医疗器械临床评价的重要数据资源，在医疗器械全生命周期临床评价中发挥重要作用。此次《指导原则》明确提出了基于真实世界数据形成真实世界证据，可用于医疗器械临床评价的11种常见情形，覆盖医疗器械全生命周期评价的完整过程。《指导原则》本身系统化地明确了真实世界证据的适用范围，也传达了国家药监局支持真实世界证据用于医疗器械临床评价的积极态度。

　　真实世界证据用于医疗器械临床评价的基础在于真实世界数据质量和适用性。医疗器械由于其自身和环境的复杂性，使得临床评价可能较复杂。例如，不同种类医疗器械具备自身特异性，运行原理各异；受操作者因素影响，操作规范和技术难度各异；受患者因素影响，患者人群在生理特征、解剖因素、社会人口学因素方面也可能各异。因此，当大多数医疗器械本身作为一种复杂干预存在时，临床评价所面临的混杂因素更多、对原始数据记录的要求更高、研究设计和数据分析的技术更复杂。

　　然而，现有数据资源与决策需求仍然存在差距。第一，常规收集医疗健康数据（如医院电子病历数据、医保数据）不是为开展器械临床评价专门收集的，常常缺乏医疗器械监管决策所需的相关数据要素，比如器械植入过程、器械故障记录、院外发生的不良事件、院外使用的其他诊疗手段等；第二，医疗器械临床评价涉及大量手术操作过程，诸如手术操作流程、病程记录等，通常由于各种原因导致数据记录不完整或存在不准确之处；第三，不同医疗系统的电子病历数据可能以不同格式存在，在保护患者隐私基础上缺乏患者唯一识别，数据难以实现链接；第四，缺乏长期随访数据，难以满足临床评价需要；第五，医疗器械唯一识别标识尚处于早期阶段，单个患者数据难以实现跨数据源链接，无法开展器械全生命周期评估。此外，还可能存在既有数据缺失较多、核心变量测量方法不一致、无法获得患者个体报告和评价数据等重要问题。如何基于多来源数据构建用于医疗器械临床评价的真实世界数据体系并满足数据质量评价要求，是该领域面临的核心问题，也是《指导原则》关心的重点内容之一。

　　构建用于医疗器械临床评价的真实世界数据体系的基本原则

　　《指导原则》将真实世界数据的来源主要分为两类，第一类是产生于健康医疗服务的提供和付费过程的数据，如医院电子病历数据、医保数据等；第二类是有相对明确的研究目的，基于统一的数据标准和数据收集模式建立的数据资源，如器械登记数据库。但无论对于哪种来源的真实世界数据，在数据质量评价方面的要求是一致的，即数据的相关性和可靠性，这也是构建用于医疗器械临床评价的真实世界数据体系的基本原则。

　　数据的相关性指的是数据是否可充分回答与研究目的相关的临床问题，包括数据是否涵盖目标研究人群，是否能形成相对统一或标化的干预/暴露，是否可设置可比的对照，是否包含研究所需的结局变量及测量结果，是否可获得混杂因素的相关数据。以上内容与医疗器械临床评价的研究目的和研究设计密切相关，研究者需要充分评估已有数据资源是否能满足现有研究的需求；当现有数据资源难以满足研究需求时，建立基于主动收集数据的医疗器械患者登记数据库可能是较优选择。这一过程涉及对原始数据的评估，充分了解已有数据资源的内容、框架、结构，熟悉医疗器械临床应用场景，基于预调查初步评估数据的完整性和准确性是开展数据相关性评估的主要内容。

　　数据可靠性指的是数据采集的准确性，涉及数据采集流程、数据定义、数据结构化、数据储存等多个环节，主要包括数据治理的相关内容。对于不同来源的真实世界数据，基于研究目的的不同，数据治理的难度差异很大，在患者识别、医疗器械识别、核心变量定义、识别与测量、数据链接、数据结构化、数据逻辑清理、数据参考值范围等方面既需要医学统计学、流行病学、计算科学、循证医学、信息学等方法学科的支持，也需要临床医学、组织工程等专业知识背景。在已有医学背景基础上结合数据治理技术是构建高质量真实世界数据研究体系的关键。同时，《指导原则》进一步细化了真实世界数据质量评价要求，包括代表性、完整性、准确性、真实性、一致性和可重复性等。

　　基于不同来源真实世界数据建立医疗器械临床评价真实世界数据体系

　　上文提到，真实世界数据的来源主要有两类，包括基于管理性质的常规收集数据和主动收集数据。虽然我国药监部门正在推动医疗器械唯一识别码的使用，但单纯使用我国现有医疗系统中的常规收集数据开展医疗器械临床评价存在重要缺陷——难以识别目标医疗器械的使用人群，且单个医疗机构数据缺乏代表性。因此，登记数据作为一种可以整合多来源数据的数据收集方式，一直受到多国药监机构和组织的高度重视。例如，2015年美国FDA医疗器械登记行动计划（Medical Device Epidemiology Network Registry Task Force）、国际医疗器械监管者论坛（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF） 患者登记工作组2016-2018年发布了系列医疗器械登记数据使用和评估方法学指南。

　　医疗器械登记是一个有组织的系统，其主要目的是通过连续收集相关的数据，评估有意义的结局和全面纳入在一个合理的可推广的规模下(例如国际、国家、区域和卫生系统)接触特定医疗器械的人群，以获得关于医疗器械如何提高患者结局的信息。针对医疗器械临床评价，既可以开展基于特定目标疾病或特定医疗状态的患者登记，如急性心梗患者登记，也可以纳入在常规临床实践中使用了特定医疗器械患者，开展特定医疗器械登记。登记数据用于医疗器械监测和评价具有明显的优势，表现为其是在临床“自然”状态下收集数据，不干预常规临床实践过程；数据收集往往有较明确的目的，因此可通过预先的设计建立标化、统一的患者数据库；同时可以整合多来源真实世界数据，包括既有健康医疗数据和主动收集数据，前者基于常规诊疗过程产生，可覆盖疾病诊断、院内治疗、实验室检查、影像学检查等多维度数据，数据相对容易获得且高效；后者基于此次医疗器械临床评价目的而主动收集，在数据定义、数据测量等方面具备更好的完整性和准确性，两者相互补充以建立真实世界数据体系。

　　医疗器械登记的用途与《指导原则》中真实世界证据的应用场景高度契合，比如开展短期和长期监测、上市后比较安全性和有效性研究、亚组人群研究、评价在整个器械和患者生命周期内使用医疗器械的效果、评估医疗器械暴露于长期结局等。多年来，美国FDA已经在基于登记数据开展医疗器械安全性和有效性研究方面积累了许多经验，以实现上市前和上市后评估，包括支持以登记数据作为在临床试验中开发、设计的基础数据和对照组(包括平行对照和历史对照)；提供使用(研究设备豁免试验以外)医疗器械的机会；通过更广泛的不良事件分析评估安全性；加速批准或修改说明书、对高风险器械强制要求使用登记、主动监测和多源数据源连接等。显然，在《指导原则》的总体方向下，考虑我国现有医疗体系的特点，未来医疗器械登记会成为我国医疗器械临床评价的重要研究形式和数据来源。例如，在我国博鳌乐城国际旅游区先行先试政策引领下，通过构建特点医疗器械登记数据库，我国首个使用境内真实世界数据的医疗器械产品“青光眼引流管”于2020 年 3 月获批上市。

　　在我国，真实世界数据研究正处于快速发展阶段，对真实世界数据认识的加深取决于在实践中不断积累真实世界数据和证据的应用场景。只有通过规范的方法学体系和学科交叉，才能构建高质量的真实世界数据体系，进而产生高质量的真实世界证据以支持医疗器械监管决策。期望所有医疗器械行业从业者加强技术与决策需求融合，促进真实世界研究成果转化，争取用中国的数据解决中国的问题。（作者单位系四川大学华西医院中国循证医学中心）

(责任编辑：杨柳)