A：为什么需要对药物进行光安全评价？

　　B：药物的光安全性评估是一个综合过程，可能同时包括对光化学特征、非临床研究数据以及人体安全信息的评估。药物光安全评价的目的在于确定是否需要采取风险最小化措施以预防人体不良事件的发生。

　　A：如何进行光安全性评价？

　　B：光安全性试验评估应结合光毒性、光过敏性、光遗传毒性、光致癌性四种不同的反应进行。目前认为开展光遗传毒性和光致癌性试验对人用药物没有意义，因此指导原则侧重于光毒性和光过敏性。光毒性，又称光刺激性，指的是由光诱导的，组织对光反应化合物的急性反应。光过敏性指的是药物经光化学反应生成光产物导致的免疫反应。

　　A：ICHS10药物的光安全性评价指导原则是出于什么目的制定的？

　　B：ICHS10的目的是为支持药物临床试验或上市的光安全性评估推荐国际标准，促进技术要求的协调统一。这份指导原则可以减少各区域之间对光安全性评价技术要求出现实质性差异的可能性。同时也尽量考虑了使用非动物方法或临床数据评估光安全性。

　　A：ICHS10药物的光安全性评价指导原则适用的范围有哪些？

　　B：本指导原则通常适用于新的药物活性成分（APIs）、含新辅料的临床皮肤用制剂（包括皮肤贴剂）和光动力治疗产品。光动力治疗药物是基于光化学反应产生期望的药理作用而开发，通常不需要增加（additional）光毒性评价，但需进行毒代动力学及组织分布评估，以期对患者作合适的风险管理。本指导原则一般不适用于多肽、蛋白、抗体偶联或寡聚核苷酸类药物，也不适用于已上市产品成分，除非对APIs或辅料有新的安全性担忧（如剂型由片剂改为外用膏剂）。

　　A：在ICHS10中所提及的光安全评价需要考虑的因素有哪些？

　　B：第一方面需要考虑光化学性质；评估潜在光反应性的初步考虑因素是化合物在290~700nm波长范围内能否吸收光子。当化合物在290~700nm波长范围内的摩尔消光系数不高于1000L/（mol·cm）时，认为该化合物不具有足够的光反应性来产生直接的光毒性。

　　第二方面需要考虑组织分布或药代动力学，在一定的光暴露时间内，组织内光反应化合物浓度是确定能否发生光毒性反应的关键药代动力学参数。组织内光反应化合物浓度取决于多种因素，如血浆浓度、组织灌流情况、组织内化合物的结合等。暴露的持续时间取决于由血浆和组织半衰期反映出的清除率。这些参数界定了光反应化合物在组织内的平均滞留时间。第三是代谢物考虑方面，一般而言，因为通过代谢通常不会产生与母核明显不同的生色基团，所以无需对代谢物进行单独的光安全性评估。第四是药理学特性方面，在很多情况下，药物引起的光毒性源于其化学结构，而不是药理作用。但某些药理作用，如免疫抑制、血红素稳态异常能增强光诱导反应的敏感性。

　　A：光安全试验有哪些注意点？

　　B：在非临床光安全性试验中应该严谨地选择试验条件，如同时考虑模型系统和相关的辐射光谱下的暴露量等。理想的情况是，非临床试验应同时具有较高的灵敏性和特异性。

　　A：谈到光毒性试验，首先会想到的一个部分是光照条件的选择，光照条件要如何选择？

　　B：在体外和体内试验中，光照条件的选择都很重要。自然光是人类可能经常接触的有最广泛光谱范围的光源。目前对于日光没有明确的界定，其取决于许多因素，如纬度、海拔、季节、日照时长和天气情况等。此外，人体皮肤对自然光的敏感性取决于许多个体因素，如皮肤类型、解剖部位和肤色晒黑状态等。当前的体外和体内光毒性试验，已成功应用剂量范围为5~20J/cm2的UVA，与夏季正午时分、在温带地区海边长时间户外活动时的光照相当。

　　A：要怎样评估光毒性？

　　B：评价光毒性的方法包括：通过化学分析评价光反应性、体外光毒性试验法和体内光毒性试验法。体内方法又分为全身给药和皮肤给药。如果药物研发者选择化学分析法评价光反应性，应在合适条件下采用药物制剂进行方法学验证以确证其灵敏性，其中一种方法是ROS试验，此方法灵敏度高，可直接预测体内的光毒性物质，但特异性低、假阳性率高。

　　A：在光毒性试验的体外测定方面，目前有没有什么好的办法？

　　B：目前应用最广泛的体外试验是3T3中性红摄取光毒性试验（3T3NRU-PT），这也是目前认为的可溶性化合物最合适的体外筛选方法。3T3NRU-PT的灵敏度较高，因此，如果一个化合物试验结果为阴性，则人体光毒性的可能性会很低。但3T3NRU-PT试验结果阳性不应作为可能具有临床光毒性风险的标志，仅提示需要进一步的评估。

　　A：关于体内检测和全身给药的光安全试验需要注意什么？

　　B：已有许多动物种属，包括豚鼠、小鼠和大鼠，用于检测化合物的全身用药光毒性。动物种属的选择应考虑光照敏感性，如发生最小红斑的剂量、耐热性及对照物性能。尽管与有色皮肤相比，无色皮肤用于检测光毒性更敏感，但有色和无色动物模型都可以用。

　　如果开展体内光毒性研究，最好在设计试验方案前获得化合物的药代动力学信息，并有助于选择与预期临床暴露相关的合适研究周期。如果没有化合物的药代动力学数据，应将收集药代信息作为体内光毒性的研究内容。需要注意的是，虽然光毒性是典型的急性反应，但应慎重考虑设计体内试验的研究期限。化合物重复给予后在相关光暴露组织的蓄积可能会增强光毒性反应，同样，化合物每次给予后重复光照射也会因累积损伤增强光毒性反应。一般而言，采用临床途径给药，选择一天或几天的给药期限较为合理。

　　A：化合物诱导的光毒性最敏感的早期迹象是什么？

　　B：在低于引起红斑的正常照射剂量，红斑后水肿是化合物诱导光毒性最敏感的早期症状。光毒性的反应类型因化合物而异，应评估任何确定的光毒性反应的剂量和时间依赖性，如果可能，应确定无毒性反应剂量。

　　A：对于皮肤给药的光毒性评价有什么建议？

　　B：用于研究全身用药的上述建议同样适用于皮肤用药，包括动物种属选择、研究周期以及光照条件。

　　对于皮肤局部用药，一般应用临床制剂进行试验。应尽可能采用临床拟用条件，在给药后的特定时间对暴露部位进行光照，基于受试制剂的特殊性质确定给药和光照之间的时间间隔。对于皮肤用药，非临床研究常结合急性光毒性进行接触性光过敏性评估。但这些试验方法并未经正规验证。因此，一般不推荐这种非临床光过敏性试验。

　　A：对于一种药物来说，评价光毒性的策略是怎样的？

　　B：如果受试药物包括辅料的MEC不高于1000L/（mol·cm），不建议进行光安全性试验，而且可预测不会对人体有直接光毒性，但需要关注经间接机制发生的光毒性（如伪卟啉症或卟啉症）。对于MEC高于1000L/（mol·cm）的化合物，研究者需要选择开展一种光反应性试验，若得到阴性结果，可不需进一步评估。根据3R原则，为减少动物的使用，通常在开展动物试验前考虑一种经验证的体外试验方法。在某些情况下（如溶解性差的化合物），可能不适宜采用体外试验初步评估光毒性，此时应考虑进行动物体内或人体试验评估。如果体外光毒性试验结果阳性，则需要开展动物体内光毒性试验，或在临床试验过程中评估光安全性风险，以评估体外试验确定的潜在光毒性与体内试验结果的相关性。（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）

(责任编辑：刘思慧)