监管科学提供评估药物安全性和有效性所需的知识和工具，在药物研发及生命周期管理中促进合理和透明的监管决策，监管科学新工具的探索及应用受到各个国家和地区研究者及监管机构的广泛关注。美国食品药品管理局（FDA）于2020年11月启动新药创新科学和技术方法（ISTAND）试点计划，并于2021年8月提出将3D细胞培养平台作为潜在的药物开发工具（DDTs）。这两个监管科学新工具的提出对我国完善监管科学体系具有重要借鉴意义。

　　推进新药创新科学和技术方法试点计划　助力科学决策

　　药物开发工具（DDTs）是可能促进药物开发的方法、材料或措施。DDTs的例子包括但不限于用于临床试验富集的生物标志物、评估临床收益的临床结局评估（COA）以及用于依据动物试验准则（Animal Rule）对医疗对策功效进行测试的动物模型。FDA为支持DDTs开发工作建立了药物开发工具的资格认证计划（QPDDT）。资格认证（Qualification）是一种结论，即在规定的使用背景下（Context of Use），可以依赖药物开发工具在药物开发和监管审查中进行具体解释和应用。一旦获得资格认定，在特定的使用背景（COU）下，DDTs将公开用于任何药物开发计划。此外，获得资格认定的DDTs通常还可以包含在新药临床试验申请（IND）、新药上市申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）提交中，无需FDA重新考虑和确认其适用性。FDA现有的QPDDT包括动物模型资格认证计划（AMQP）、生物标记物资格认证计划以及临床结局评估资格认证计划。

　　FDA最新提出的新药创新科学和技术方法（ISTAND）试点计划，旨在通过鼓励开发现有QPDDT范围之外的仍可能有利于药物开发的DDTs，以扩大DDTs类型，促进药物的研发及监管审评。可以通过ISTAND提交的示例包括：有助于实现远程或分散式试验的工具；促进对药物理解的工具，例如使用组织芯片（即微生理系统）评估安全性或有效性问题以及开发新型非临床药理/毒理学检测方法；利用数字健康技术工具，例如使用基于人工智能（AI）算法评估患者、开发新的终点或为研究设计提供信息，通过新型数字健康技术（例如可穿戴设备）进行患者评估；黏附传感器评估所需的开发程序等。

　　符合ISTAND试点计划的DDTs将通过两种途径开发，部分DDTs将通过提交意向书（LOI）、资格认证计划（QP）以及完整的资格认证包（FQP）三步程序进行ISTAND资格认证。对于其他不适合进行资格认证的DDTs，ISTAND将与申请者一起，通过与FDA工作人员举行系列会议、召开公众会议、提出实施新药物开发工具考虑的“白皮书”、制定说明FDA对该新工具应如何用于药物开发立场的指南等方式支持DDTs的开发。2021年1月1日至2021年12月31日，FDA共收到14份ISTAND申请，包括旨在实现远程或分散式试验的工具，通过体外系统促进FDA对药物安全性和代谢的理解以及数字健康技术等。截至2022年5月，FDA尚未公布符合ISTAND试点计划的申请。

　　欧洲药品管理局（EMA）、日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）等对不同药物研发工具尚未有明确的资格认证分类计划，但EMA为支持在药物研发背景下对特定预期用途的创新开发方法（包括生物标志物、临床结局评估、动物模型、统计方法、通过可穿戴设备进行患者评估等）进行资格认证提供科学建议。该建议由EMA人用药品委员会（CHMP）根据科学咨询工作组（SAWP）的建议提出，资格认证程序会形成CHMP对药物研发工具或创新研究方法的资格认证意见或资格认证科学建议。申请人通过IRIS平台提出资格认证申请，CHMP基于特定使用方法的可接受性提出资格认证意见，该意见是在评估申请人所提交数据基础上制定的。在最终通过资格认证意见之前，CHMP会公开其评估以供科学界公众咨询。CHMP科学建议基于对科学原理和提交的初步数据的评估，当正在评估的新方法无法获得资格认证但初步数据显示可能有利于药物开发时，EMA会提供支持信作为一种选择。支持信包括对新方法、使用背景（COU）、现有数据以及现在和未来研究的概括，EMA希望通过支持信，鼓励数据共享、促进旨在最终对所评价的新方法进行资格认证的研究。

　　企业通常需要数年甚至数十年才能将一个新型治疗方法推向市场，因此，融合最新科学和技术进步的药物开发工具在临床上具有重要意义。ISTAND试点计划提供了一条途径，给予除动物模型、生物标记物以及临床结局评估之外代表最新科技的其他药物开发工具，用于医疗产品监管审评的机会，进一步支持并加速疾病治疗进展，能够更快为患者提供治疗。

　　创新新型药物开发工具3D细胞培养平台　促进新药研发

　　非临床试验是评估新药对人体的潜在风险和有效性的基础，现有动物研究具有遗传物种特异性差异，存在显著缺陷，二维（2D）体外细胞培养系统无法准确地描述和模拟体内的丰富环境和复杂过程，削弱了体外模型与人类生理的相关性，难以满足现在及未来需求。三维（3D）细胞培养平台提供了生理相关的体外细胞微环境，为从药物开发的早期阶段开始评估影响药物安全性和有效性的药物处置和药代动力学（PK）提供了广阔前景，3D细胞培养平台成为各个国家和地区的研究热点。

　　FDA于2021年8月提出将3D细胞培养平台作为潜在的药物开发工具，深入履行将新科学转化为药物开发过程的使命。3D细胞培养平台包括肝脏和心脏特异性3D细胞培养平台、3D微生理系统（MPSs）、3D工程心肌补片（EHTs）、微工程3D平台、3D细胞微平台等众多创新平台。其中，肝脏和心脏特异性3D细胞培养平台一直是FDA关注的重点，因其与肝脏和心脏药物的不良反应是药物开发计划中导致损耗的主要原因有关。此外，FDA还持续研究使用由人类诱导多能干细胞（iPSC）分化而来的细胞可能性，这些细胞可能成为具有特定遗传背景的可再生细胞来源。通过将灌注干细胞暴露于不同水平的刺激（例如生长因子、小分子、培养基补充剂），可以创建功能成熟的心脏和肝细胞并将其组合成定义明确的异源共培养物，进行高通量检测，支持药物研发。由于前药在肝脏中的代谢可能导致心脏毒性，FDA还在研究互连肝心微平台的应用，并且计划研究肠肝互连平台以及肺肾互连平台。

　　目前，FDA已有多个3D细胞培养平台研究实例。例如，FDA对肝脏3D微生理系统的再现性进行了表征，旨在研究潜在的性能标准。该表征旨在解决此类系统在药物安全风险评估和药理学应用中的适用性。研究结果表明，当遵循基于与细胞活力和代谢相关的非破坏性和微创测定的质量控制准则时，可以实现系统功能稳健性。再如，FDA使用曲伐沙星作为肝毒性药物和左氧氟沙星作为非肝毒性药物，并遵循质量控制准则，在不同的实验地点之间以及使用不同合格批次的肝细胞时，实现再现性。FDA计划将研究工作扩大到其他器官建模的平台，以建立质量控制准则和通用执行标准，同时探索3D细胞微平台在药物间相互作用、药物安全信号去风险化、仿制药开发和罕见疾病建模中的应用，以减少或取代临床试验的需求，并促进与FDA监管产品相关监管任务。FDA将与利益相关者合作，将3D细胞培养技术的再现性和稳健的监管使用标准化。

　　EMA、PMDA等对3D细胞培养平台的研究也取得了一定进展，但尚未明确将其作为药物开发工具。2017年10月，EMA召开第一届EMA支持医药产品开发的非动物方法：使用微生理系统（MPSs）的挑战和机遇研讨会。会议讨论了有关芯片上的器官及药物开发中的微生理系统、使用人iPSC衍生心肌细胞的MEA检测、挑战和机遇、使用人类干细胞衍生的细胞填充芯片上的器官等主题。该研讨会绘制了药物非临床开发领域当下的科学状况，对MPSs的益处和局限性达成共识，确定非临床安全性测试中的差距，并鼓励在监管检测中使用MPSs。此外，研讨会还鼓励开发人员与监管机构对话，促进监管机构接受创新的非动物方法。今年2月，日本熊本大学的一个研究小组在实验室中使用培养的小鼠胚胎干细胞（ES cells）创建了复杂的3D肾组织，这些类器官将引领更好的肾脏研究，为人类器官移植提供人造肾脏。

　　3D细胞培养平台在体外重建生理环境，增强培养的器官特异性细胞功能的临床相关性，填补了非临床安全性测试的空白，减少从体外到体内安全性转换有关的不确定性。3D细胞培养平台被证明具有复制人体生理学的潜力，可以按照质量控制准则和功能执行标准产生可再现的结果。FDA将其作为药物开发工具，不仅会推动3D细胞平台的深入研究，也代表3D细胞培养平台有机会通过ISTAND试点计划获得资格认证或得到其他TSTAND支持，将进一步助力新药研发，加速新药上市。

　　构建药物开发工具资格认证体系　加速研发成果转化

　　目前，国家药监部门已颁布多个有关药物开发工具的临床研究文件。例如国家药监局药品审评中心于2021年12月发布《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》，系统阐述生物标志物的定义、分类、开发及其在抗肿瘤药物有效性和安全性研究中的应用；于2022年1月发布《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》，阐明患者报告结局的定义，以及患者报告结局测量量表的研发、翻译、改进、选择及评价等。虽然我国已有较多DDTs研发与应用的相关研究及政策，但对于具体的COA、生物标志物、动物模型、3D细胞培养平台等DDTs，我国尚未有相关评价体系，对DDTs的资格认证程序及计划也尚未建立，从而限制了药物开发工具在我国药物研发中的进一步应用。

　　我国应深入研究ISTAND试点计划以及药物研发工具3D细胞培养平台两个新型监管科学工具，尽快建立适合我国的药物开发工具资格认证计划及程序，这对我国加速药物研发及疾病进展，以及完善监管科学体系具有重要意义。首先，对于国际现有先进药物开发工具在我国的转化与应用，通过资格认证计划及程序，可以给与其在我国适用性的证明，在特定的使用背景（COU）下，无需监管机构再次评估，即可将国际先进药物开发工具应用到我国不同的药物开发计划当中。其次，在当前新冠疫情背景下，远程或分散式临床试验成为开展临床试验的最优选择，利用新型数字健康技术进行患者评估可以克服距离限制，而有助于实现远程或分散式试验或新型数字健康技术的药物开发工具的研发及应用具有重要意义，相应资格认证计划及程序的建立也将帮助我们更好的应对新冠肺炎疫情的挑战。最后，在我国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）以及全球化大背景下，药物开发工具资格认证体系的建立将给与未来更多的新型药物开发工具更快得到认证的机会，加速我国同国际接轨。

　　未来，随着我国药物开发工具资格认证体系的建立，以及作为药物开发工具3D细胞培养平台研究的不断深入，对人类疾病机理的认识将得到进一步发掘，帮助开发出更有效的治疗手段，加速疾病治疗进展。药物开发工具将有效丰富和拓展新药研发与生物创新技术领域，并且通过资格认证的药物开发工具将进一步优化新药研发和监管审评效率，保障新药质量、安全性和有效性，更好保护公共健康，提高人类健康水平。

　　（作者单位：沈阳药科大学工商管理学院）

(责任编辑：谯英固)