GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）激动剂一直是糖尿病领域的研发热点，也是目前全球市场占有率最高的非胰岛素类糖尿病药物，多款明星产品如度拉糖肽、司美格鲁肽等在2021年都有不错的业绩表现。因此，迭代产品GLP-1R多靶点激动剂的开发也成为热门竞争方向。

　　目前，全球在研的多靶点激动剂大部分集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR领域。其中，GLP-1R/GIPR领域由礼来的替西帕肽领衔，已获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市。不仅是双靶点激动剂，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂也有可能表现出更强劲的疗效，礼来和韩美药业已将各自的产品推进至Ⅱ期临床试验。此外，GLP-1R还有与GCGR、FGF21R、GLP-2R等结合成单分子的双受体、三受体激动剂的可能性。

首个多靶点降糖药物获批上市

　　据统计，全球目前处于临床阶段的GLP-1R多靶点激动剂有20多个，其中不乏多款我国企业自主研发的产品。

　　礼来的替西帕肽将葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和GLP-1受体联合，是全球首个也是唯一一个成功完成Ⅲ期临床试验并获得FDA批准上市的多靶点糖尿病治疗药物。

　　礼来在SURPASS系列的全球Ⅲ期临床试验中，将替西帕肽与诺和诺德的明星产品单GLP-1R激动剂司美格鲁肽进行了头对头比较，结果显示替西帕肽具有更好的降糖和减重效果。患者接受替西帕肽最大推荐剂量15mg后的糖化血红蛋白（HbA1c）降低2.3%，比司美格鲁肽的1.9%降低了0.4%；安全性方面两者相当。

　　据悉，该产品上市后将面临价格和销量的正面交锋。根据公开资料，替西帕肽上市后的初步定价为每月974.33美元，相比司美格鲁肽注射液（Ozempic）的每月892美元，月治疗费用高约9%。司美格鲁肽两种剂型（Ozempic和Rybelsus）在2021年的销售额约为60亿美元，2022年第一季度以约19亿美元的销售额超过了礼来的度拉糖肽（17.41亿美元）。

　　多靶点激动剂的临床优势在于可在人体内同时激活多个信号通路，产生更优异的降糖效果，同时降低副作用。由于糖尿病等代谢性疾病具有并发性和异质性的特点，单一靶点、单一分子的治疗疗效有限，而多种降糖药联合使用的给药方式且临床研究相对复杂，因此单分子的多重受体激动剂即成为糖尿病领域的一个重要开发方向。

　　初步研究发现，GLP-1R与其他不同的胃肠激素共同给药呈现出促进或协同作用，因而目前开发的多靶点激动剂多选择GLP-1R与其他受体联合开发。目前临床上联用比较多的受体有胰高糖素（GCG）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、成纤维细胞生长因子21（FGF21）等。

GLP-1R/GIPR激动剂跨国企业占据优势

　　在GLP-1R/GIPR激动剂竞争领域，礼来占头部优势。

　　礼来在2018年就完成了替西帕肽的Ⅱ期临床试验，并迅速启动了多项Ⅲ期临床试验（SURPASS系列）。2021年10月，礼来向FDA递交上市申请并获得优先审评资格，2022年5月替西帕肽获批。此外，礼来还有一款同类产品LY3493269处于Ⅰ期临床试验阶段。

　　国外布局GLP-1R/GIPR激动剂的企业还有美国公司CarmotTherapeutics、VikingTherapeutics。其中，Carmot有两款产品，分别是CT-868和CT-388。CT-868进展至Ⅱ期临床试验，CT-388和Viking的VK-2735处在Ⅰ期临床试验阶段。

　　跨国药企安进也参与双受体激动剂的研发。其开发的AMG133与其他双受体激动剂不同，是一款抗体-肽偶联物，由抑制GIPR的单克隆抗体与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物偶联而成，正在开展治疗肥胖的Ⅰ期临床试验。

　　近年来，我国企业也开始积极布局双受体激动剂。2021年6月，华东医药以400万美元的首付款，从日本SCOHIApharma公司引进了GLP-1和GIP受体双靶点激动剂SCO-094。同年4月，华东医药还收购了拥有2款GLP-1R/GIPR激动剂的道尔生物。道尔生物的两款产品是与和泽医药联合开发的。其中，HZ010（DR10627）已获得了国家药监局的临床试验默示许可；另一款HZ012（DR10628）处在临床试验申报准备阶段。此外，还有豪森药业的HS-20094、鸿运华宁的GMA106处在Ⅰ期临床试验阶段；博瑞生物于近期递交BGM0504的临床试验申请；恒瑞医药子公司拓界生物已公布的管线中，也有GLP-1R/GIPR双靶点激动剂。

　　可以看到，国内企业的研发进度都处在早期。相比之下，礼来已在我国启动了替西帕肽的多项Ⅲ期临床试验，分别用于治疗2型糖尿病、超重/肥胖、合并肥胖的射血分数保留性心力衰竭，阻塞性睡眠呼吸暂停适应症也在近期获得了国家药监局的临床试验批准。此外，该公司还在进行替西帕肽治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱ期临床试验，该试验未在我国开展。

　　在2022年美国糖尿病学会（ADA）年会上，礼来公布了替西帕肽治疗超重/肥胖的SURMOUNT-1Ⅲ期临床试验数据。数据显示，替西帕肽组的受试者在治疗第72周时体重降低效果显著优于安慰剂，15mg高剂量受试者的体重降幅达22.5%（23.6千克）。或许由于礼来在GLP-1R/GIPR领域的领先优势，其他跨国药企的布局似乎更偏向于开发GLP-1/GCG受体激动剂。

GLP-1R/GCGR激动剂本土企业奋力争先

　　有研究显示，单胰高糖素（GCG）受体药物虽然能有效降低2型糖尿病患者餐前和餐后的血糖和糖化血红蛋，但同时会伴有血脂和肝转氨酶增加等不良反应。而GLP-1R和GCGR作为共激动剂被开发使用时，不仅可降低血糖,还可以有效减弱这些不良反应。

　　国内企业中，目前正在开发的GLP-1R/GCGR激动剂有信达生物与礼来制药合作开发的Mazdutide（IBI362）、信立泰从海外授权引进的DD01、派格医药的PB-718、图微安创的TB001。其中，IBI362正处在治疗2型糖尿病和超重或肥胖的Ⅱ期临床试验阶段，是国内企业临床试验进度较快的产品。近期，信达生物还宣布IBI362的Ⅱ期临床试验达到主要研究终点，各剂量在我国的超重或肥胖患者中展现出显著的减重疗效。

　　2021年9月，信立泰以400万美元预付款、不超过2300万美元里程金，从韩国D&DPharmatech公司获得DD01在中国的独家许可权，目前尚未在我国申报临床试验。

　　另外，恒瑞医药开发的SHR-1816是一款GCGR抗体/GLP-1融合蛋白药物，已经启动了治疗糖尿病的Ⅰ期临床试验。

　　从全球来看，阿斯利康于近期启动了CotadutideⅢ期临床试验（包含国际多中心临床试验），用于治疗NASH。Ⅱb期临床试验结果显示，Cotadutide在治疗54周时，能明显改善超重/肥胖和2型糖尿病患者的血糖和体重状况，并对非酒精性脂肪肝纤维化评分、肝纤维化4项指标等肝功能参数有所改善，因而能支持Cotadutide在NASH中的进一步研究。

　　其他跨国药企也在我国开展了相关临床研究。默沙东的MK-6024在我国获得了治疗NASH的临床试验默示许可，该研究在全球最快处于Ⅱ期临床试验阶段。MK-6024是默沙东在2020年从韩美药业引进获得的。勃林格殷格翰也在我国启动了BI-456906的两项Ⅱ期临床试验，分别用于治疗NASH以及超重/肥胖。

　　其他GLP-1R多靶点激动剂新赛道鸣枪起跑

　　各类GLP-1/GCG和GLP-1/GIP双重受体激动剂的成功研发，也引发了企业对同时激动GLP-1、GCG、GIP这3种靶受体的单分子激动剂的研究。

　　由于研发起步较晚，仅有少数的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂进入临床试验阶段。其中，礼来的LY3437943、韩美药业的HM15211处于Ⅱ期临床试验阶段，赛诺菲的SAR441255处于Ⅰ期临床试验阶段。

　　成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种可以调节糖脂代谢的内分泌激素，临床有多款FGF21单靶点药物在NASH、2型糖尿病、肥胖以及肝纤维化等适应症中取得了初步的研究进展。因此有部分企业开始探索GLP-1R/FGF21双靶点激动剂的治疗效果，如东阳光药业正在开展HEC88473治疗2型糖尿病、NASH和肥胖症的Ⅰ期临床试验，该药物由东阳光药业自主研发，能够将GLP-1和FGF21分子连接形成双靶蛋白。

　　另外，还有勃林格殷格翰于2019年从韩国Yuhan公司引进了一款GLP-1R/FGF21R双重激动剂YH-25724。道尔生物则创新性地开发了GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点激动剂DR10624，该药物已在新西兰获得临床试验批准。（来源：研发客）

(责任编辑：李硕)