能够稳定释放氟轻松长达36个月的氟轻松玻璃体内植入剂、通过热蒸汽消融方式治疗良性前列腺增生症的Rezūm热蒸汽治疗系统、适用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者治疗的1类创新药普拉替尼胶囊……自2019年6月海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称乐城先行区）真实世界数据应用试点工作正式启动以来，已有9款国际创新药械产品通过使用乐城真实世界证据支持临床评价获国家药监局批准上市。

　　“在海南自贸港和双‘国九条’等优惠政策的叠加下，乐城先行区积极推进真实世界数据应用试点工作，为患者带来了临床急需的国际创新药械，为国家药品医疗器械审评审批制度改革提供了‘乐城实践’与‘海南智慧’。”乐城先行区管理局党委书记、局长贾宁表示，乐城先行区正逐渐从真实世界研究的“政策高地”向“平台高地”迈进，逐步成长为生物医药产业发展的新乐土。

　　做“试验田”里的“拓荒者”

　　“一片墨绿”是乐城先行区成立之初给人留下的直观印象，那是一片被椰树、灌木、爬藤、野草等植被覆盖的“荒芜之地”。短短数年间，博鳌一龄生命养护中心、博鳌乐城国际医学产业中心、博鳌研究型医院拔地而起，再鼎医药、基石药业、波士顿科学、诺华、辉瑞、强生、罗氏等国内外80多家药械企业相继进驻，来自全国各地的大批患者在这里享受到了全球领先的治疗方案。乐城先行区已经成为国际创新药械进入中国的重要通道和使用平台，成为不少国内患者眼中的“希望之城”。这样的变化并非一蹴而就，其成功凝聚着无数汗水和探索。

　　“为了能够更好地服务企业和医疗机构，推动真实世界数据应用试点工作，我们的办公地点从琼海市区搬到了乐城先行区内。当时管理局在先行区没有办公楼，我们就租用园区企业的办公场所。后来我们建设了装配式临时共享办公区，在此与真实世界研究相关方进行沟通。直到现在，我们的办公场所和宿舍依然在移动板房里。”乐城先行区管理局真实世界研究转化处副处长王晋回忆道。他清楚记得试点工作刚开始时，工作组花费很多精力向企业宣贯，寻找试点企业，但不少企业持观望态度，不愿参与到试点工作中去，这样的情况一直持续到青光眼引流管获批上市。

　　“青光眼引流管是我国首个使用真实世界证据辅助临床评价获批的医疗器械产品。”海南省真实世界数据研究院执行院长、温州医科大学眼视光医院集团总院长瞿佳介绍，青光眼引流管为真实世界证据在医疗器械注册审批中的应用创设了良好开端。第二批真实世界数据应用试点申报工作启动时，国际药械厂商参与产品试点的积极性大大提高，共有47个进口医疗器械品种申报第二批试点，比第一批增长近三倍。

　　据乐城先行区管理局党委委员、副局长符祝介绍，目前乐城真实世界数据应用试点工作是对境外已上市、国内未获批的临床急需乐城进口特许药械开展研究。据了解，在2019年8月前，整个乐城先行区仅有14个特许药械获批应用，使用患者仅数百名，不足以支撑开展真实世界数据应用试点工作。同时，患者申请使用特许药械的周期一般长达数月，最短也需要1个月，患者的实际临床需求不能及时得到满足。对此，乐城先行区管理局在海南省卫生健康委、海南省药监局和海口海关等相关部门的支持下，围绕进口特许药械开展了一系列探索：建立进口特许药械集中存放保税仓，实行“先入仓、后检疫”的新模式，申请要求由过去的“一人、一批”调整为“一品、一批”，大幅减少了审批次数；实施带药离园政策，提高患者用药便利性；探索商业医疗保险覆盖更多特许药械品种，减轻患者经济负担……在制度集成创新下，首次申请使用特许药械的审批周期从至少1个月被压缩至3~7个工作日，非首次申请使用特许药械的平均审批周期则被压缩至1.6个工作日，过去普遍“人等药”的状况逐渐优化为“药等人”。

　　进口特许药械引入步伐加快，使用患者人数增长显著。截至今年7月底，乐城进口特许药械品种首例应用达257例；使用特许药械的患者数量大幅增长，2021年已达到近万人。同时，共有24个进口特许药械品种被纳入真实世界数据应用试点，9款产品通过使用真实世界证据支持临床评价获批上市，从而造福患者，进口特许药械在真实世界研究领域表现出巨大潜力。

　　此外，为了让真实世界数据应用试点的“金政策”快速落地推进，乐城先行区管理局还建立了企业联络员制度，王晋就是其中的一员，他将自己定义为真实世界数据应用试点的“服务员”“店小二”。乐城先行区管理局真研转化处的工作人员虽然平均年龄还不足30岁，但每位成员都拥有丰富的沟通经验，向企业宣贯、代企业跑腿、替企业协调，并积极与监管部门、医疗机构沟通协调。他们成为推动真实世界研究工作的主力军之一，是药械企业眼中与监管部门、医疗机构等多方联系的可靠桥梁，扎扎实实把真实世界研究工作往前推进。

　　在“金政策”的驱动下，乐城在各方努力下成为汇聚多方的“金磁场”。以眼科领域为例，青光眼引流管、Catal ys眼科飞秒激光治疗机、氟轻松玻璃体内植入剂等多项眼科真实世界研究成果相继落地；温州医科大学附属眼视光医院眼视光眼科团队入驻博鳌超级医院，成立博鳌超级医院国际眼视光眼科中心；博鳌乐城医工转化平台中国眼谷项目正式启动……眼科成为药械企业开展乐城真实世界数据应用试点的重点领域。

　　贾宁表示：“耕好真实世界数据应用试点这块‘试验田’，是乐城人的使命。”近日，受新冠肺炎疫情影响，乐城采取了不同形式的闭环管理，在保证疫情防控的同时，先行区管理局党委成员们各自带队，通过电话、微信、视频会议等形式，向医院、企业等介绍政策，洽谈特许药械、真实世界研究等领域的合作，在云端继续推进试点工作。

　　当真实世界研究领域的“砌筑工”

　　真实世界证据支持药械注册上市在世界范围内都是一项崭新的课题。2020年11月，由海南省药监局牵头、海南省卫生健康委指导，海南省真实世界数据研究院（以下简称海南真研院）在乐城先行区挂牌成立，并被国家药监局授予国家药监局药品医疗器械监管科学研究基地。海南真研院紧紧围绕为药械审评审批制度改革提供新的途径和方法这一目标，积极探索真实世界研究领域的新工具、新方法和新平台。

　　高质量的真实世界数据是开展真实世界研究的基础，直接影响真实世界研究生成的证据强度。海南真研院执行院长、南方医科大学生物统计学系陈平雁教授表示，由于部分医疗机构对原始电子病历的记录不够重视，且不同医疗机构的数据系统不统一，医疗机构所沉淀的原始数据与合规、高质量、可及、可溯源且具有适用性的真实世界数据相比，还有不小的差距。同时，由于数据共享机制尚不完善，信息孤岛现象仍较为突出，这些都制约了真实世界研究的有效开展。为此，乐城先行区管理局在有关部门的支持下，按照真实世界研究相关指导原则建立了我国第一个区域性真实世界数据平台。今年5月11日，海南省真实世界数据平台（以下简称数据平台）通过海南省大数据管理局等部门的竣工验收，正式投入使用，为乐城高效开展真实世界研究提供了良好的技术支持。

　　据了解，数据平台现已完成对接乐城具有特许药械使用资质的10余家医疗机构，积累了100多款特许药械使用患者的真实世界数据，病例总数已有数万份。陈平雁对数据平台的未来充满期待，他表示：“通过数年的沉淀，数据平台将会积累丰富的真实世界数据，为回顾性真实世界研究提供支撑，并将在为我国真实世界数据平台建设、数据治理技术、数据使用机制等方面起到示范作用，推动乐城先行区进一步释放政策红利。”

　　真实世界证据支持药械注册上市的关键在于是否有足够支撑药物上市的真实世界数据。海南真研院副院长、北京大学临床研究所副所长姚晨教授表示，与随机对照试验相比，真实世界数据来源更丰富，病例报告、回顾性数据库分析甚至患者的生存治疗评价表等都能成为真实世界数据的来源。这其中存在着海量无规范结构、内容复杂且不能被计算机直接使用的非结构化数据，通过充分挖掘这些非结构化数据，可以进一步丰富真实世界证据，进而支持药械注册上市。“不过，复杂的非结构化数据往往需要临床医生或研究人员进行手工处理，不仅效率较低还易出错。”他补充道。

　　基于多年的临床研究经验，姚晨带领团队，与海南真研院、相关技术研发企业等合作开发了创新型电子源数据（ESR）工具。ESR是一款仅供研究使用的，真实世界数据采集、治理和管理一体化解决工具。根据临床研究需求，ESR可自动捕获各类电子源数据，通过自然语言处理技术将其提取为结构化数据，并传输、填充到电子病历报告表中，医生或研究人员仅需对填充内容进行核对即可。这大大减少了因手误造成的数据错误，提升了真实世界研究数据采集效率与准确度。

　　此外，由国家药监局认定，四川大学华西医院、海南省药监局、乐城先行区管理局联合共建的国家药监局海南真实世界数据研究与评价重点实验室（以下简称重点实验室）也于2021年2月获批成立。这是国内首个真实世界数据研究领域的重点实验室，为我国药械创新发展和监管科学研究创新提供了有力的技术支持。

　　“在真实世界研究领域，我国处于世界第一梯队。”海南真研院副院长、重点实验室主任孙鑫表示，随着国家药监局发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》等文件相继出台，越来越多的药物借助真实世界研究获批上市，我国真实世界研究的技术路径更加清晰，监管部门也在实践中探索出了相应的工作流程。据介绍，重点实验室与国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）、药品评价中心、医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）等单位开展深度合作，承担了中国药品监管科学行动计划两批4项重点项目下的13个任务，还作为主要学术牵头单位，为《真实世界数据用于医疗器械临床评价指导原则（试行）》的制定与发布提供技术支持。同时，重点实验室还构建了真实世界数据驱动的药械“安全性监测－评价－风险控制”全链条研究模式，为药械安全监管提供新方法。

　　“我们希望能够用足用好国家给予乐城的优惠政策，继续探索真实世界研究。”瞿佳补充说，未来，海南真研院将进一步通过真实世界研究在药物适应症扩大拓展、四期临床试验以及支持医保决策方面继续探索。

　　成为构建研究生态圈的“协调人”

　　与成熟的随机对照试验相比，良好的开发生态在真实世界数据应用试点推进过程中显得更加重要。仅靠患者、临床医生、研发人员、监管部门等诸多参与方中的某一方或几方完成药械真实世界研究工作并不现实，这需要参与各方通力合作，构建起从研发、生产到使用的完备的真实世界研究生态圈。

　　面对真实世界证据支持药械注册上市这一全新课题，医疗机构、企业和监管部门对真实世界研究的认知尚不充分。陈平雁认为，推进真实世界研究工作，人才是关键。一方面，海南真研院积极引智借力，聘请北京大学医学部、清华大学、华西医院中国循证医学中心等近20家国内高水平高校、科研机构的百余名优秀科研人员，担任海南真研院管理层和专家库成员，建成由临床医学、流行病与卫生统计学、临床研究方法学、医学伦理学、法律学等领域专家学者组成的真实世界研究专家库。另一方面，海南真研院还依托高校，积极培养真实世界研究专才。在海南省教育厅的支持下，海南真研院与海南大学合作开设了全国首个以“真实世界数据应用”为培养目标的硕博研究生培养点。研究生培养采取“双导师制”，由海南大学和海南真研院专家共同培养。其中，理论学习在海南大学进行，科研实践及学位论文撰写和答辩则在海南真研院或导师所在的北京大学、清华大学、四川大学等国内知名高校开展，确保理论与实践扎实结合，为全国真实世界研究提供源源不断的智力资源。

　　与北京、上海、广州、成都、武汉等城市相比，海南的诊疗资源与临床研发能力并不突出。对此，乐城先行区汇集国内外研发机构，积极提升临床研究能力。符祝表示，目前全球排名前30名的跨国药械厂商都与乐城建立了深度合作关系；诺华制药、泰格医药等知名企业也先后在园区设立真实世界研究中心或临床研究中心，在特许药械引进、真实世界数据应用试点、学术交流、人才培养等方面开展广泛合作。同时，乐城先行区还积极与国内研发能力较强的医院进行协作。目前，上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院已在乐城先行区开业，四川大学华西乐城医院也预计在今年底建成并投入使用。此外，全球拥有17家医疗服务机构的辅助生殖全产业链集团日本永远幸医疗、亚洲领先的国际私立综合医疗集团莱佛士也落户乐城。截至目前，乐城先行区已有24家医疗机构开业运营。

　　为进一步提升真实世界研究合规性和效率，监管部门也不断推出创新举措。2021年11月，乐城先行区管理局牵头成立的乐城先行区伦理审查委员会在国家医学研究登记备案信息系统完成备案，为暂不具备建设伦理委员会条件的医疗机构使用特许药械及开展真实世界研究提供支持，大大提升了乐城先行区伦理审查能力及多中心临床研究的审查效率，有力推进进口特许药械落地及真实世界数据应用项目的开展；今年6月，在科技部中国生物技术发展中心的指导下，经海南省科技厅授权，人类遗传资源管理海南地区服务中心在乐城挂牌运行，该中心可以为开展真实世界数据应用试点工作的企业提供事前咨询、办理材料形式审查及技术指导、审批结果咨询等服务，提升了人类遗传资源备案相关工作沟通质量和效率。

　　在国家药监局的大力支持下，药审中心、器审中心分别与海南省药监局、乐城先行区管理局建立了药品及医疗器械真实世界研究沟通交流机制，定期召开三方沟通交流会，实时解决存在的问题，有力推动试点工作更好开展。据了解，为了加强对医疗器械试点品种的早期介入和全程指导，器审中心还会同海南省药监局联合制定并出台了《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用试点品种沟通交流程序（试行）》，明确各方职责及工作流程。同时，药审中心与海南省药监局、乐城先行区管理局积极巩固2021年7月建立的三方工作机制经验，近日将出台开展药品真实世界研究工作实施办法，目前该办法正在内部征求意见中。

　　在加速引入进口特许药械的同时，产品的可负担性也很重要。不仅要通过真实世界研究让国际好药进得来、进得快，还要让公众用得起。在海南省银保监局、海南省医保局的指导下，乐城先行区管理局和保险机构探索开发了省级普惠型商业保险“乐城全球特药险”，其海南版和全国版每年每人应缴保费分别仅为29元和39元，为公众使用全球新药提供了进一步保障。值得关注的是，通过真实世界研究拓展适应症的普拉替尼也在药品报销清单之中。

　　符祝谈及乐城先行区管理局未来发展的构想时说：“为充分利用国家相关政策，尤其是特许药械和真实世界数据应用试点政策，依托逐步聚集的优势医疗资源，乐城不仅要打造中国真实世界研究高地，还要建设中国新的临床研究聚集地，促进临床科研一体化发展，助力海南生物医药研发和产业发展。”据悉，为了让真实世界数据应用试点的政策红利充分释放，“研、用”在乐城、“产、销”在海南将是乐城先行区探索的下一个重点。一方面，乐城与海口国家高新区联动发展，签订“飞地经济”合作协议，形成“前店后厂”格局，共同打造医药研发转化的完整产业链；另一方面，乐城拟投资16亿元，于今年9月开工建设博鳌乐城先行区医工转化平台，充分运用特许药械、真实世界数据应用试点等政策，促进国内科研资源、产品资源有机结合。据悉，平台尚未启动建设就已收到10多份合作意向，其中不乏由院士带队的真实世界研究转化项目。

　　贾宁表示，在制度集成创新的引领下，乐城先行区提前近3年时间，基本实现药品医疗器械与国际先进水平同步的目标，国际创新药械在乐城得到更多使用，公众日益增长的高质量诊疗需求得到更好满足。下一步，乐城先行区将继续推动肿瘤、心血管、神经等领域国外创新药械品种落地使用，加大开展真实世界研究力度，推动更多患者急需的国际创新药械在国内注册上市，将乐城先行区打造成在世界范围内有影响力的真实世界研究新高地。

(责任编辑：张可欣)