疫苗是抵抗各类病毒和细菌、预防相关传染病的重要手段。在我国一类疫苗中，很多都是灭活疫苗，如脊髓灰质炎灭活疫苗等。灭活疫苗作为所有疫苗研发技术路线中最经典的制备方式，具有生产工艺成熟、研发速度快、质控标准可控等优势，是应对突发性传染病非常有效的手段。我国的灭活疫苗技术体系在国际上处于领先地位，具备快速研发出有效疫苗的能力。在新冠疫情防控工作中，灭活疫苗也优先取得了成效，成为构筑我国免疫屏障的有力工具。

回顾灭活疫苗在我国疫苗发展史上的成绩，必须提到我国独创的EV71（肠道病毒71型）灭活疫苗，其被用于保护6个月至5岁的婴幼儿免于由肠道病毒71型引发的手足口病，大大降低了该类人群手足口病的发病率和死亡率。而EV71疫苗的研发背景，也是在手足口病出现突发疫情，国家给予专项政策扶持的情况下，3家创制企业集中攻坚，从众多研发者中脱颖而出，研制出了全球范围内首创上市的EV71灭活疫苗。

EV71灭活疫苗的上市奠定了我国疫苗自主创新的基础

手足口病是一种可由多种肠道病毒引发的好发于5岁以下婴幼儿的传染性疾病，柯萨奇病毒（Cox Asckievirus）16型（Cox16）和EV71是导致该疾病最常见的病原体。研究显示，在我国，EV71是导致重症和死亡病例最主要的病毒型。EV71又分为7个基因型，其各型别在全球各个国家和地区的流行呈现时空分布差异，且该病更多地出现于东南亚地区。由于在欧美地区流行度不高，导致欧美主要的疫苗研发机构对该类疫苗的研发动力不足，因此市场上EV71疫苗长期处于空白状态。

2008年，安徽阜阳手足口病暴发。我国紧急启动了科技支撑计划应急项目以及“十一五科技重大专项”等，展开对手足口病（EV71型）疫苗的研制。中国医学科学院医学生物学研究所、北京科兴生物制品有限公司和武汉生物制品研究所有限责任公司3家单位投入疫苗研发工作，克服研究基础为零、研究资料匮乏等困难，各自分离了有效的EV71生产用病毒株，并围绕该病毒株灭活疫苗的生产展开研究，各具特色地完成了灭活疫苗的制备和验证工作，并在研发过程中形成了不同方式的专利布局，为3个防治手足口病Ⅰ类新药的上市打下了坚实基础。

EV71疫苗的研发和专利布局，推动了灭活疫苗关键共性技术的建立完善，为疫苗品种不断推陈出新、更新迭代奠定了前提基础。以2008年手足口病疫情暴发时间点为界，此前无论是在全球范围或是我国境内，该类疫苗的专利申请量均屈指可数；但在此后的10多年间，我国境内的相关专利申请则一改疲态，出现一个相对稳定的研发热度，并逐渐成为该领域全球范围内最主要的研发力量。我国灭活疫苗技术创新水平也从跟跑到并跑，品种从无到有、从少到多、从弱到强，从国外引进到自主创新，实现了快速发展，已经形成比较完善的技术研发体系，疫苗产业取得了长足进步。

不同的灭活疫苗专利保护之路各具特色

传统病毒灭活疫苗的制备原理清晰，工艺相对固定，主要是将筛选的适合作为疫苗生产的病毒株在细胞基质上进行大规模培养，然后以物理或化学手段将这种具有感染性的病毒灭活同时保留其免疫原性。但受到抗原材料、生产车间等客观因素的制约，开发一种新类型的病毒灭活疫苗仍需要进行较长时间的条件摸索。此外，为避免潜心研发的产品最后落入同类竞品的红海，在沿袭灭活疫苗开发老路的同时，还需立足自身优势，进行突破创新。

通过梳理中国医学科学院医学生物学研究所、北京科兴生物制品有限公司和武汉生物制品研究所有限责任公司的专利申请路径可以看出，为尽快获取有效的疫苗生产毒株，3家创制主体分别采用了自行筛选、技术受让、合作开发的方式完成了EV71疫苗株的获得步骤，为尽快进入后续研发流程节省了宝贵时间。

在疫苗开发过程中，或许是基于接种人群低龄化的考虑，中国医学科学院医学生物学研究所以灭活疫苗安全性作为核心要素，将传统用于病毒复制的细胞基质非洲绿猴肾细胞（Vero细胞）替换为人源二倍体细胞KMB-17细胞株，从而更有利于面向低龄婴幼儿免疫接种灭活疫苗的安全性。此外，该研究所还凭借其在灵长动物模型研究方面的优势，建立了基于更类似于人类婴孩的婴猴动物模型，用于评价EV71灭活疫苗的安全性和有效性，从而在EV71灭活疫苗的市场上独具特色。

北京科兴生物制品有限公司虽然遵循了传统灭活病毒生产工艺，以生产快速、易培养的Vero细胞作为细胞基质进行EV71灭活疫苗研制，但其同时对EV71灭活疫苗研发、应用的多个环节平行延展进行技术开发，包括分离多种不同型别的病毒株、分离能用于EV71病毒生产的人胚肺成纤维细胞SV-7、制备靶向多种肠道病毒抗原的多联疫苗和EV71中和抗体检测试剂盒等多个方面，并进行了专利申请，说明该公司在疫苗市场上具有潜在的技术转换灵活性。

拥有雄厚研发实力的武汉生物制品研究所有限责任公司，借助自身优质的疫苗开发资源，深耕EV71灭活疫苗开发的试验田，将专利申请后置于临床试验，将最有技术价值的技术方案撰写为高质量的专利申请而予以专利保护跟进。其采用的这种专利申请策略重在精而不在多，并使得产品开发与专利保护相辅相成，既节省了申请和维持专利的成本，也使得有价值专利的保护时间得到最大程度的延长。

思考

EV71灭活疫苗的创制之路有着浓厚的时代背景，国家“重大新药创制”项目在很大程度上为其研发主体提供了良好的发展平台，提供了很多便利条件，使EV71灭活疫苗的自主创新和研发生产之路走得相对顺畅，但是技术创新和专利保护仍是这些主体能立足于疫苗市场的必备工具。

2020年新冠病毒疫苗的快速研发，是我国疫苗产业转型发展的重大转折点，我国正在逐步从疫苗制造大国向疫苗制造强国转型。在新冠疫情暴发之时，灭活疫苗又以先驱者的姿态登上了新冠病毒疫苗研发的舞台，在面对疫苗株选育难、生产规模难放大，病毒灭活、抗原纯化、临床研究时间长等研发瓶颈时，我国灭活疫苗技术体系在疫情中均经受住了考验。

在专利申请方面，作为发展百年的经典技术路线，灭活疫苗相对于重组蛋白疫苗以及核酸疫苗等基因工程疫苗，在灭活疫苗平台性研发技术方面可进行专利申请的空间较小。但在灭活疫苗研制过程中，筛选稳定性好、免疫原性强、交叉保护范围广的毒株作为病毒源使用是关键，因此还可围绕具体病毒毒株进行专利布局。此外，还可针对具体病毒灭活疫苗的生产工艺，如病毒的扩增、灭活以及分离纯化的工艺步骤进行专利布局。

可见，即使是同样的灭活疫苗工艺，由于毒株的改变，其也能够在技术和专利上带来微小的技术革新，而拥有专利保护的技术创新，将进一步优化现代灭活疫苗的效果，使其更安全更有效，进一步适应对疫苗快速上市和产能保障的新需求。需求推动创新，时刻把握日益变化的需求，才能在技术创新中取得更大的突破。

（作者单位：国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心）

(责任编辑：刘思慧)