从2015年开始试点、2019年全面实施至今，我国药品上市许可持有人（MAH）制度已运行8年时间。8年来，我国MAH数量快速增长，政府监管力度逐渐加强。

今年5月，国家药监局综合司发布《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）并公开征求意见，《征求意见稿》对委托生产的持有人从许可管理、质量管理、监督检查等层面提出了更为细化的监管要求。

运行八年

MAH蓬勃发展中的潜在风险不容忽视

2015年8月9日，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，首次正式提出开展MAH试点；2019年12月1日修订生效的《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）中，MAH制度全面落地实施。

在MAH制度建立前，我国药品生产采取的是“两证合一”的监管制度，药品批准文号的持有人同时是药品生产许可证的持有人；MAH制度建立后，药品注册证书的持有人对产品全生命周期的安全性、有效性、质量可控性负责。除法律特殊规定外，持有人可以自行生产，也可以自行决定委托药品生产企业生产。在药品生产相关证照中，自有厂房生产的企业可申请取得分类码为A的药品生产许可证，委托其他药品生产企业生产的MAH需要取得分类码为B的药品生产许可证（以下简称B证），受托生产企业应当取得分类码为C的药品生产许可证（以下简称C证）。

通过检索相关数据库中的药品生产企业数据，汇总梳理发现，我国MAH委托生产总体呈现如下特点：

发证数量快速增长

截至2023年5月26日，我国已有B证企业1760家（其中纯B证企业874家，即无自行生产能力只能委托生产的企业），C证企业1135家。全国范围内B证和C证发放数量总体呈逐月递增趋势，其中2023年第一季度每月发放B证数量均在140张以上。

部分地区获证企业集中

从地域分布来看，B证企业数量最多的10个省（区、市）为江苏、广东、北京、四川、山东、浙江、海南、河北、上海、黑龙江；C证企业数量最多的10个省（区、市）为江苏、广东、四川、山东、河北、浙江、河南、安徽、北京、辽宁。

委托生产产品集中在化学药品和中成药领域

根据药品生产许可证的分类码判断，纯B证企业生产范围主要集中在化学药品和中成药，生物制品相对较少。

政府监管力度逐渐加强

MAH制度实施以来，各地药监部门对于委托生产的持有人开展了一系列现场检查。根据资料检索，山东、广东、江苏等省份药监部门工作人员均在公开刊物上发布了对B证企业现场检查的结果分析。

从各地药监部门现场检查的情况来看，部分委托生产的持有人的质量管理能力仍有待提高，主要问题体现在人员资质不符合要求，质量管理体系、质量协议规定不够全面或者与实操不一致，对于受托生产企业的监管流于形式等。例如，山东省药监局经检查后发现，部分“持有人不能有效评估受托企业的质量管理水平，规范药品生产质量能力不足”“质量协议未能涵盖双方质量活动的全部内容，未能根据委托品种和企业的实际情况调整协议条款，甚至质量协议与实际管理方式不一致的问题较为突出”。江苏省药监局经检查发现，“申请B类药品生产许可证的持有人为研发机构，相关人员在生产管理方面的经验欠缺、能力不足”，甚至“有的持有人认为无须按照药品生产的要求进行管理，还有的认为找个可靠的受托方，就能直接当‘甩手掌柜’”。广东省药监局经检查发现，“有个别企业直接照搬已上市药品生产企业质量管理体系及制度文件”。

综上可见，部分委托生产的持有人未能实际履行质量管理的职责，委托生产的风险仍需要监管部门与企业共同关注。

持有人质量管理要求提高

专项监督检查促进责任落实

《征求意见稿》发布前，从国家药监局发布的一系列规章和举措中已经可以看出监管部门对于持有人责任以及委托生产质量管理的重点关注。

例如，今年3月1日起实施的《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《持有人监管规定》），从关键岗位职责、质量管理制度、质量管理机制的角度进一步强调了对持有人的责任要求。

今年3月21日，在国家药监局举办的药械化企业落实质量安全主体责任监督管理规定宣贯会上，相关人员指出，“委托生产的持有人对主体责任理解不到位，质量管理体系尚不健全，难以对药品全过程质量安全形成有效保障”，并表示2023年国家药监局将部署委托生产持有人专项监督检查。

今年5月公布的《征求意见稿》对无菌药品、中药注射剂、多组分生化药、生物制品的持有人提出了特殊的要求。其中最受瞩目的是关于自行生产能力的规定（详见表）。

《征求意见稿》提出，“鼓励”生物制品的持有人具备自行生产能力。“自行生产能力”的具体标准引发业内关注。例如，持有人是否可以仅为行政许可的目的建立最低限度的生产场地，持有人是否需要自身实际生产产品等。《征求意见稿》还提出，“产能不足、需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理”，但没有明确“产能不足”是委托生产的列举情形还是先决条件。

对于生物制品、中药注射剂、多组分生化药，《征求意见稿》提出，持有人根据生产规模，选派具有相关领域生产质量管理工作经历、熟悉产品生产工艺和质量控制的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等要求落实到位，并在质量协议中明确派驻人员职责。该条款在《持有人监管规定》要求持有人具备符合要求的五种全职人员（企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人、药物警戒负责人）的基础上，进一步提出增加派驻人员，体现了监管部门对持有人驻厂质量管理人员配备的重视。实操中，派驻人员的定位和职责可能需要进一步细化，例如派驻人员的具体资质要求，是否可以由质量受权人兼任；驻厂的出勤时间要求，是否可以委托专业的第三方项目管理人员驻厂监督等。

加强B证许可管理

地方层面放宽政策或将取消

拟申请B证的持有人，由于本身无需配备生产厂房和设备，只需要满足机构、人员、质量管理体系的要求即可，在审批许可的过程中是否可以简化审批流程，一直是业界关心的话题。对此，《征求意见稿》中作出了回应。

核查受托方相关文件

尽管B证申请材料清单中要求申请人需提交“受托方所在地省级药品监管部门出具的通过药品GMP符合性检查告知书以及同意受托生产的意见”，但实践中一些省份出于优化营商环境、产业引进等目的，规定在一定条件下可以免于提交上述文件。《征求意见稿》提出，严格审核申请材料，严格审核上述药品GMP符合性检查告知书以及同意受托生产的意见，这意味着地方层面可能将要收紧此前的放宽政策。

开展许可前现场检查

《征求意见稿》提出，委托生产的持有人申请B证，应当对其开展现场检查，确认其具备履行药品质量安全主体责任的能力后，方可作出批准。

此前按照《药品生产监督管理办法》第九条、《药品检查管理办法（试行）》第三十四条规定，首次申请药品生产许可证的，按照GMP有关内容开展现场检查。然而，各地在执行时存在差异。例如，一些省份曾出台专门针对委托生产的持有人的药品生产许可证核发现场检查要点并开展现场检查；一些省份则从鼓励药品创新、助企纾困等角度出台文件规定，对于委托生产的持有人，根据风险评估可以免除现场检查，或采用告知承诺制或附条件批准并仅用于药品注册申报。因此，《征求意见稿》提出将严格的现场检查作为B证核发的先决条件，意味着B证申请的门槛可能提高。

需完成商业规模批次验证

《征求意见稿》提出，对于未上市产品，省级药监局应通过事前沟通等方式，指导申请人完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后再提出药品生产许可证申请。前述时间点与《药品注册管理办法》相关要求保持一致。

但与此同时，因《药品注册管理办法》要求申请人应当先取得药品生产许可证、后申请药品上市许可，这可能意味着未来申请人必须先完成药品生产许可证的申请（包括经过现场检查等）后，才能提出药品上市许可申请。

从目前实践来看，申请人可以在完成商业规模生产工艺验证等要求之前，提出药品生产许可证申请、进而提出药品上市许可申请。此外，据了解，部分临床试验机构在伦理审查时亦提出要求申请人提交药品生产许可证以保证产品质量。在该等条件下，申请人需要在申请伦理审查前即完成商业规模生产工艺验证等工作并申请药品生产许可证，才能开展临床试验。这或将要求企业实质性地提前商业规模生产工艺验证等工作。当然，由于《征求意见稿》提出的要求实际上是在《药品生产监督管理办法》的基础上增设了条件，因此该条款的表述是“通过事前沟通等方式，指导”申请人满足上述要求。

授权不授责

压实持有人的主体责任

从《征求意见稿》可以看出，委托生产的持有人应承担的义务和责任将进一步加强。

一方面，《征求意见稿》重申了严禁持有人（包括申请人）通过质量协议向受托生产企业转移依法应当履行的义务和责任的规定。例如，根据《持有人监管规定》，持有人应当履行物料供应商评估批准、变更管理审核、产品上市放行以及年度报告等义务，这些义务通常不可以在委托协议或质量协议中约定由受托生产企业执行。

另一方面，《征求意见稿》提出，引导、鼓励委托生产的持有人购买商业保险，保证持有人具备与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配的责任赔偿能力，是否具备责任赔偿能力也被列入了《征求意见稿》的附录检查要点。

此前，在MAH试点期间，国务院办公厅印发的《药品上市许可持有人制度试点方案》中就提出持有人需要提交担保协议或保险合同，但在《药品管理法》《药品生产监督管理办法》中均未对此作出要求。《持有人监管规定》中再次提出，持有人应当具有责任赔偿能力相关证明或者相应的商业保险购买合同等。笔者检索国家金融监督管理总局财产险公司备案产品目录发现，目前已有三个名称中包含“药品上市许可持有人责任保险”的产品备案。

《征求意见稿》还提出，对于不符合《征求意见稿》要求的持有人，应当限期整改，整改不到位将依法撤销药品生产许可证或核减相关生产范围。

需要注意的是，此处用词为“撤销”而非“吊销”，撤销许可的适用条件包括行政机关滥用职权、玩忽职守、超越法定职权、违反法定程序颁发许可的，对不符合条件的单位颁发许可的，以及申请人通过提交虚假材料、欺骗、贿赂取得许可等情形。由此可见，“撤销”针对的是相关行政许可本身的程序或实质不符合许可条件的情形，而并非针对运营过程中违反法律法规的情形。这意味着，曾经因为地方层面的放宽政策取得B证的持有人，如果在后续检查中被发现不符合相关要求，或将面临被撤销许可的风险。

此外，《征求意见稿》提及，如监管部门检查发现产品存在质量安全隐患的，应当依法及时管控风险；发现违法违规行为的，依法严肃查处。

MAH制度的实施促进了社会分工，优化了资源配置，对于实践中可能出现的药品质量安全风险，需要监管部门和企业的共同努力，防患于未然。相关企业应密切关注监管动向，全面梳理自身的质量管理体系和质量协议内容，确保合规生产及药品质量安全。

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风向一：原则上不得委托第三方检验

《征求意见稿》提出，持有人应当对进厂检验和出厂放行前检验进行严格管理，可以委托制剂品种的受托生产企业进行检验，但必须对其进行现场考核、审核和验证。原则上，除非是特殊检验项目或检验项目涉及低频使用的专业检验设备，否则持有人不得再委托第三方检验。上述特殊情况需要委托第三方检验机构时，持有人除需要做好资质能力审核与协议签订工作外，需要向省级药监局报告。

>>事实上，早在2004年发布的《国家食品药品监督管理局关于药品 GMP 认证过程中有关具体事宜的通知》中就已经规定，委托检验仅限于制剂产品的动物试验以及原辅包使用低频大型检验仪器设备的情形，且需要报省级药监局备案并上报相关协议盖章复印件。某地药监局曾发文取消委托检验备案的要求，行业内曾一度期待放开委托检验，目前看来委托检验的监管仍将收紧。

风向二：强化内部自查和外部检查

《征求意见稿》对于委托生产的持有人的自查和药监部门的监督检查提出了更为明确的要求。

关于自查，提出委托生产的持有人“对照《持有人监管规定》和本通知要求开展全面自查”。笔者认为，此处的“全面自查”与《药品生产监督管理办法》和《持有人监管规定》中已规定的定期自检或内审并非同一要求，因为《征求意见稿》中提及的“自查重点”包括定期组织自检或内审情况。

关于监督检查，提出各省级药监局“对照《持有人监管规定》和本通知要求组织开展监督检查，其中对生物制品（疫苗、血液制品除外）、中药注射剂、多组分生化药委托生产的持有人，每年实施全覆盖检查”。在监督检查的分工上，仍然沿用了以委托生产的持有人所在地药监局为主导、受托生产企业所在地药监局配合的模式。

>>未来持有人自查和药监部门监督检查的重点，主要集中在：组织机构、关键岗位人员情况；对受托生产企业的质量管理体系定期审核情况；年度报告、药物警戒制度、药品追溯制度的建立与执行情况等。

在持有人自查方面，未来重点可能集中在：覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程的质量管理体系的建立情况；定期回顾分析、自检或内审情况；培训管理制度建立实施情况。

在药监部门监督检查方面，未来重点可能集中在：生产企业按照批准的处方和工艺组织生产情况；上市后变更控制体系建立情况、变更管理情况；共线生产风险评估和清洁验证情况；对委托生产品种重大偏差和检验结果超标调查处置情况等。

（环球律师事务所 何璇 吴剑雄）

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