随着经济发展水平、综合国力的提升和政策的利好，我国创新药研发呈现蓬勃发展势头，药物非临床安全性评价研究的规范性和技术水平也稳步提高，实现与国际规范接轨并齐头并进，为我国蓬勃发展的创新药物研发和出海助力护航。

药物非临床安全性评价研究是保证药物安全、有效的基础，在整个新药研发链条中扮演着至关重要的角色。

对于新结构、新靶点、新剂型之类的原研药物（First-in-class），由于存在更大的安全风险，需要进行更全面系统的药物非临床安全性评价研究。无论从首次临床风险评估、临床起始剂量设定、药物设计与改进，还是从满足监管要求、加速药物开发流程和伦理责任等角度看，药物非临床安全性评价研究对新药的研发进程以及最终的获批上市均具有深远的影响。

药物非临床研究质量管理规范（GLP）是国际公认的质量管理体系，其核心目的在于确保药物非临床安全性评价研究的质量和完整性。

我国创新药研发经历了从仿制到创新、从小到大、从弱变强的发展历程，药物非临床安全性评价研究的规范性和技术水平也随之稳步提高，并逐步实现与国际先进水平和标准的接轨，为创新药出海保驾护航，在推动我国细胞与基因治疗等先进疗法药物研究与跨国药企同场竞技中发挥重大作用。

我国新药研发和GLP的发展历史及现状

在改革开放40多年的进程中，我国综合国力日益提升，人民生活水平不断改善，现代生物信息技术快速发展。

随着药企、高校及研究机构对新药研发的技术支持和人才保障持续加强，国际合作与交流日趋频繁，我国的新药研发产业与药物非临床安全性评价研究走出一条中国特色的发展道路，两者相辅相成、相互推动，共同促进国内医药产业的兴盛发展。

初创期（1980—2000年）

改革开放初期，中国医药产业主要集中于仿制药生产和技术引进，创新药研发相对滞后，外部技术合作是主要手段。原军事医学科学院滕翕和教授参照美国食品药品管理局（FDA）的GLP法规，率先于1983—1984年期间在国内推介GLP概念，并制订出国内首份临床生化分析SOP。原国家科委发布《药品非临床研究质量管理规定（试行）》，于1994年1月1日起试行。

成熟和全面实施期（2001—2015年）

2000年起，随着各级政府开始鼓励创新，逐步提高对创新药研发的支持力度，国内药企逐步加大研发投入，并开始转向自主创新和引进消化西方的先进技术。

进入2010年，我国医药产业进入创新药研发提速期：在“十二五”规划中，国家强调创新驱动发展，创新药研发成为重要的抓手和目标；科技部实施“重大新药创制”科技重大专项。该专项布局建设一系列技术平台，初步建成以科研院所和高校为主的源头创新，以企业为主的技术创新，上中下游紧密结合，产学研用深度融合的网格化新药创新体系，我国医药产业自主创新能力显著提升。

2003年9月1日，原国家食品药品监管局颁布的《药物非临床研究质量管理规范》开始施行；2007年1月1日起，规定未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品和中药等新药的非临床安全性评价，必须在GLP认证机构开展，否则不予受理药品注册申请，标志着我国GLP从试行到强制性实施。

2010年，“重大新药创制”专项药物安全评价技术平台（GLP）建设启动，对国内8家GLP机构进行重点支持。

蓬勃发展期（2016年以后）

2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，药品审评审批制度改革大幕拉开，我国药物研发创新进入新的阶段。尤其是国家药监局自2018年组建以来，持续深化审评改革，鼓励药物研发创新，新药批准上市的速度、质量和数量大幅提高。

从2019年的12个到 2023年的40个，5 年来我国累计批准上市创新药达140个，呈现持续增长良好势头。与此同时，创新药也实现了“出海”。2019年11月，百济神州研发的布鲁顿型酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼（Zanubrutinib）获美国FDA批准上市，成为国内第一款在美上市的抗癌新药，实现新药出海“零突破”。该药2023年全球销售额达13亿美元，正式跻身“重磅炸弹”药物行列。此外，无论是自去年以来大热的胰高血糖素样肽-1、抗体药物偶联物，还是在今年开始崭露头角的小核酸领域，我国创新药企研发表现都可圈可点。

2017年9月1日，原国家食品药品监管总局修订的《药物非临床研究质量管理规范》施行。此次修订内容涉及多场所研究、计算机化系统、病理同行评议、质量保证、动物福利和3R等五个方面。2023年7月1日，国家药监局颁布实施《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》。

GLP对我国新药研发和国际化发挥了重要的保障和推动作用：一是提升国际信誉和接受度；二是保证数据质量和可靠性，确保实验数据的准确性和可重复性，提高研发质量，从而降低研发风险和后期市场风险；三是加速药物研发和审评速度，减少在研发过程中的返工和错误，提升研发效率；四是提升中国药企自身产品质量、彰显遵循国际规范的决心，增强国际市场竞争力；五是筛除潜在安全风险，预测药效和市场潜力，通过药物再定位等为药企制定长远发展策略提供数据支撑和决策依据等等。

当然，创新药物研发的蓬勃发展对药物非临床安全性评价研究的人才、规范以及药物毒理学的理解提出了更高的要求，促进了药物非临床安全性评价研究能力和水平的快速提升。

助推我国创新药研发体系与国际接轨

目前，我国药物非临床安全性评价研究在人才培养、学科建设、业界最佳实践、技术公关等诸多方面均取得可喜的进展，并成功整合至国家创新药研发体系中，这些能力的提升助推我们创新药研发体系与国际接轨。

动物试验

动物实验在毒理学研究中处于中心地位。国际实验动物评估和认可委员会（AAALAC）是一家美国民办非营利组织机构，旨在通过评估和认可的方式，促进高品质的动物管理、使用和福利，以提高生物医学领域的研究质量。AAALAC认证也是GLP机构数据双边互认的重要砝码。目前，国内已有32个药物GLP机构取得AAALAC认证。

专题负责人

专题负责人（SD）是药物非临床安全性评价研究的唯一控制点和核心。自2010年起，中国毒理学会和美国毒理学院（ACT）协作，以及中国药学会药物安全评价研究专业委员会牵头，举办了九届SD高级培训班。培训班以专家授课、专题研讨、案例分析、资深SD经验分享等形式，分析探讨实验方案制定、种属选择、研究监测和报告撰写等GLP研究相关问题。已有800余人通过中国毒理学会毒理学家资格认证，为GLP机构输送了高水平药物毒理学人才。此外，为推动GLP质量保证专业人才评价体系的规范化，中国毒理学会于2009年成立毒理研究质量保证专业委员会。

毒性病理学

毒性病理学检查，能判断药物病理损伤的部位、程度、性质和预后等基本问题，为临床前药物安全性评价提供重要依据。中国药学会毒性病理专业委员会依据中英文对照、实用性强、使用方便的原则，制订《国际通用毒性病理术语及诊断标准（INHAND）》第一部和第二部。目前，国内已引进Leica Aperio数字病理扫描仪与分析系统等开展全切片成像，用于同行评议、远程诊断和网络读片会。近百名毒性病理学家，经考核通过中国畜牧兽医学会举办的中国兽医病理学家资质认证。

安全药理学

安全药理学研究方面，目前大多采用体内埋植自动遥测记录系统的非保定清醒动物，并按CFR 21 Part 11要求开展遥测器械或呼吸体积描记仪的计算机化系统验证。生殖发育毒性研究方面，已有GLP机构验证并开展单抗药的增强型围产期毒性试验，并建立和验证斑马鱼生殖发育毒性替代试验法。遗传毒性研究方面，先后建立和确证体内Pig-a突变试验、体内彗星试验和快速双核细胞微核试验法，并注重菌落计数仪、图像分析仪等自动化软件或计算机化系统的3Q验证。药物致癌性试验方面，通过引进Tg.AC基因敲除小鼠、RasH2转基因小鼠，开展转基因小鼠半年期致癌试验。

加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）

2017年6月，中国药监部门正式成为全球第八个ICH成员。此后，国家药监局发布公告，转化落地ICH S（安全性）系列全部指导原则，新药审评审批标准逐步实现与国际全面接轨。

加入ICH和施行GLP，有助于中国医药创新体系与国际接轨和互认升级，深度融入全球创新体系，药企实现全球药物同步研发和注册。

GLP机构研究能力的国际化。为实现跨国开发，创新药出海提供了保障，2015—2021年期间，共有118个新药开展中美双报，进行跨国开发。

提高创新药物研发成功率，推动国内创新药出海

创新药研发周期长、投入大、成功率低，研究者需要从药物发现和临床前研究阶段就着手解决潜在的与作用靶标、结构类型或递送工具相关的安全风险，进而制订相应的结构优化调整或剂型改进策略，量身定制与候选药物的适应证、作用靶标、安全风险相适应的非临床安全研究计划，并辅之以早期ADMET（药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性）和药代动力学优化筛选。针对出现毒理问题的创新药物，采用技术手段予以解释和修订，以保证能够正确评价和理解创新药物的安全问题，成功预测创新药物在临床应用上的不良反应，提升创新药物的成功率。

最典型的研发案例是重组人促红细胞生成素(rhEPO)治疗贫血患者的研究。抗体介导的纯红细胞再生障碍性(PRCA)贫血的发展是引发蛋白质免疫原性后果的罕见而严重的例子，因此了解蛋白质聚集的潜在原因对rhEPO的安全使用至关重要。在非临床评价的过程中，采用树突状细胞-T细胞共培养试验来区分未聚集的rhEPO、聚集的rhEPO以及钨诱导的rhEPO聚集物的免疫原性。T细胞检测证实了与一例抗体介导的PRCA相关的临床批次中钨诱导的rhEPO聚集物的免疫原性，从而找出了制造过程中产生的钨是诱导rhEPO聚集物的根本原因，最终避免了rhEPO的撤市风险。

再以百济神州研发的新一代强效BTK抑制剂泽布替尼为例。该药为原研药伊布替尼快仿药（Fast-Follow），已确证BTK为可成药靶标，需要在安全性和有效性上优于原研药。研发前期毒性筛选并进行定量构效优化，在非临床评价安全性评价研究中凸显安全性优于原研药并被国内外监管机构认可，成为药品获批的关键。研究者经筛选上千个化合物后，确定先导化合物，并在全新的母核骨架上施加分子结构重排、调整和优化。一般毒性（大鼠26周，犬39周；经口）试验结果表明，候选新药泽布替尼毒性低于伊布替尼；遗传毒性试验呈阴性，胚胎-胎仔发育毒性试验阳性，均符合预期。上述非临床安全性评价研究数据都获得美国FDA的认可，为2021年全球头对头Ⅲ期临床试验Topline的结果“泽布替尼较伊布替尼具有更好的疗效和安全性”提供了有力和高质量的数据支撑。

聚焦细胞与基因治疗药物安全风险，助力我国药企与跨国公司同场竞技

细胞与基因治疗（CGT）药物的非临床安全性评价研究与常规小分子药物和传统的大分子药物有很大的不同，可参考的信息资料较少。

CGT药物大多采用免疫缺陷小鼠等基因工程动物、疾病模型动物和动物替代品为试验系统或供试品。

基于绝大多数CGT药物都具有产品特异性的属性，设计非临床研究试验策略时应采取基于风险的原则与方法，把握动物模型的相关性、CGT药物的异质性或未充分鉴定、病毒载体的基因修饰或操纵、非期望的免疫原性、形成肿瘤、生物分布与存续性和毒性等潜在风险。

正是得益于我国GLP机构开展药物非临床安全性评价研究能力的提升，无论对于CGT药物毒理的理解还是评价技术水平的提高，都对我国CGT药物的研发起到了巨大的推动作用。值得一提的是，2020年出版的《细胞产品和基因治疗产品的非临床评价研究》（清华大学出版社出版）专著，提高了我国创新药物研发者对CGT药物的理解和认知。

目前，我国CGT行业发展如火如荼，尤其是细胞疗法已呈现与美国并驾齐驱之势。药智数据显示，全球细胞疗法研发集群分别为北美（主要是美国）、东亚（包括澳大利亚）以及西欧。

美国和中国在细胞疗法的研发中占据主导地位，适应证主要集中在肿瘤领域，并逐步向非肿瘤领域扩展。目前，美国有6款CAR-T药物上市，其中包括传奇生物的原研药Carvykti。我国也已有5款CAR-T药物上市，靶点包含CD19、BCMA。特别是2024年，可以说是CGT药物成果爆发的一年。2024年4月，CAR-T疗法Carvykti在欧盟获批用于二线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者；另外有8款细胞疗法首次在国内获批临床试验，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、干细胞药物等多种形式。

非临床安全性评价能力快速提升，助推我国创新药研发

在国内政策支持以及国内药物毒理学者和创新药物研发者的共同努力下，我国GLP机构的规模和能力都获得了快速提升，能满足创新药研究需要。

在非临床安全性评价技术方面，我国GLP机构对于常规药物制剂评价，依据ICH指导原则，开展长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、安全药理、制剂安全性等评价方法已较为成熟。国内机构基本已实现与国际对接，有充足的服务能力。

对于国内外新兴的技术产品和先进疗法，尤其在创新生物技术药物（如细胞和基因治疗药物）和新型制剂（如纳米制剂药物）等领域，随着国内新药研发能力的快速提升，相应的安全性评价研究水平也显著提升，并处于国际同等技术水平。在非临床安全性评价前沿技术方面（如成像技术、类器官和器官芯片等），我国也已在积极布局开展研究。

在规范性方面，2009—2019年期间，我国有15家GLP机构通过了美国食品药品管理局（FDA）的GLP检查，并取得自愿采取整改（VAI）以上的检查结果；24家GLP机构通过经济合作与发展组织（OECD）的GLP认证；每年都有几十个药物品种向FDA申请临床试验许可，并获得临床研究默示许可。

在GLP规模方面，目前国内仍在开展GLP研究的机构有71家，其中12家是2023年以来的新认证机构，说明顺应新药研发的需求，GLP机构也在快速发展。

据弗若斯特沙利文数据，全球非临床安全性评价市场规模从2018年的44.9亿美元增长至2022年的78.3亿美元，年复合增长率（CAGR）为14.92%。而国内这一市场的增速更快，2022年，中国非临床安全性评价市场规模约为103.8亿元，2018—2022年的CAGR为48.77%。

非临床CRO行业市场规模也随之迅速增长。资料显示，2021年中国非临床CRO市场规模为313亿元，同比增长20.8%。其中，药明康德、昭衍新药、益诺思占比最高；美迪西、华西海圻、康龙化成、赛赋医药紧随其后；其它CRO总占比则超过50%。全球范围内，排名前四位的Charles River、LabCorp、药明康德、昭衍新药分别约占27.6%、17.9%、3.5%和2.8%的市场份额。

在发展过程中，各GLP机构已形成自身的非临床研究的特色和专长，如药明康德的国际化毒理评价服务能力，昭衍新药的大分子药物和海外实验室布局，华西海圻的生物分析和大分子药物等，康龙化成的药物合成工艺、稳定性和质量控制，以及赛赋医药专注于以CGT药物为特色的先进疗法和创新药物评价研究等，共同赋能国内外众多创新药物研发项目的成功推进。

在政策利好、医保调整、药企研发支出增加等正面预期引导下，我国未来的创新药市场前景广阔。CGT、靶向蛋白降解嵌合体、共价药物等新模式药物，为创新药研发提供新的可能性。创新药企的国际化出海步伐也势必愈来愈大，药物非临床安全性评价研究将达到更高的标准和国际化水平。

随着2022年底FDA现代化法案2.0的出台，基于人细胞、微生理系统和人工智能（AI）/机器学习（ML）的非临床毒理学试验系统必将愈来愈多。借助基于毒性机制的调研毒理学安全评价模式和转化医学与精准医疗，非临床评价将能够更准确地预测药物的临床效果和安全性。

随着这些创新药物和先进疗法的研发蓬勃发展以及未来药物毒理评价模式的改变，笔者相信，未来我国药物非临床安全性评价研究机构会起到越来越重要的作用。创新药药企、CRO和药品监管机构三方沟通、协作和互动将愈加紧密，并共同促进我国创新药物研发和药物非临床安全性评价研究的快速发展。

（作者：中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会主任委员、北京赛赋医药研究院有限公司首席科学家 王全军）

(责任编辑：陆悦)