今年以来，美国药品监管端出台了一系列密集举措，旨在将加快新药上市的着力点进一步前移：不仅研究新药上市申请提交后如何“审得更快”，也探索新药申报之前怎样“开发提速”。

今年6月，美国卫生与公众服务部启动“试验开路者”行动（Operation TrialBlazer），以巩固美国在药品临床研究领域的领先地位，加快挽救生命疗法的开发进程，提升创新药物的可及性。减少不必要的审批延迟和重复监管要求并降低监管不确定性，是落实上述目标的重要抓手。美国食品药品管理局（FDA）同步出台配套改革举措，覆盖从临床试验申请（IND）、首次人体试验、关键性后期临床试验直至上市证据形成的药物全开发周期。

美国本轮改革并非降低安全性、有效性要求与质量基准，而是强调“证据效率”：立足审评决策实际需求，厘清哪些证据属于必须新增，哪些问题可以依托已有数据、模型和平台知识予以合理回答；同时减少重复研究，缩短不同开发阶段之间的等待时间，规避因对监管要求理解偏差而开展的过度准备工作。

首次人体试验前强调阶段适宜

药物在进行人体试验前，需要完成非临床安全性评价、临床方案设计、药学研究等多项工作。其中，CMC（化学、制造和控制）资料的准备往往需要耗费大量时间。

今年6月，美国FDA更新了首次人体Ⅰ期IND申请的CMC信息专题网页，进一步厘清该阶段应当提交的资料范围，明确部分资料可在后续开发阶段补充。FDA表示，过往部分申办方提交了超出Ⅰ期临床试验实际所需的CMC资料；如果能聚焦这一阶段适宜的最低监管要求来准备资料，则首次人体Ⅰ期IND申请的准备时间预计可缩短6~12个月。

针对小分子药物、重组生物制品的首次人体Ⅰ期IND，FDA显示出明确的监管灵活性：拟用于临床试验的具体批次可不提供完整的稳定性数据，初始稳定性数据也无需覆盖计划用药的全周期。申办方可以提交代表性批次的已有数据和后续稳定性研究方案，并随着临床试验的推进补充完善结果，但必须有充分依据保证试验药物在实际使用时仍符合质量要求。此阶段通常不需要提交完整的分析方法验证结果，与产品安全没有直接关系的工艺控制内容也不必在首次IND中明确。细胞和基因治疗产品则适用FDA另行发布的相关指南。

“阶段适宜”不等于降低标准，而是使申报资料与当前监管决定相匹配。在IND各阶段，美国FDA均要求申办方有足够资料来保证试验药物的身份、质量、纯度和含量，所需资料量随研究阶段、拟用制剂和试验持续时间而变化。首次人体试验前的CMC资料，应足以支持对试验用药质量和受试者风险的判断；起始剂量和临床监测还要结合药理、毒理等非临床证据确定。最终的商业处方、完整商业工艺验证等工作，通常无须在此阶段完成。

美国FDA还拟推出“加速IND试点”。按照其近期公布的信息征询方案，申办方可联合学术医学中心、医疗网络、合同研究组织等合格研究机构，共同开展首次人体试验申报准备工作，并通过拟搭建的平台，分步提交临床、药理、毒理和CMC资料。合作机构可参与方案和资料的准备并提出技术意见，但临床试验能否启动、是否采取临床暂停措施，仍由FDA决定。

非临床评价同样转向风险导向。今年3月，美国FDA发布了关于“新方法学”（New Approach Methodologies）的行业指导草案，为体外、计算等方法提出验证框架，重点考察预定使用情境、人体生物学相关性、技术表征及具体用途适用性。5月发布的肿瘤药物非临床安全性草案则给出了精简情形。例如，对不存在药理相关动物种属的生物制品，可考虑以综合证据风险评估替代动物毒理研究；在满足产品特征和科学论证等条件时，部分PD-1/PD-L1单特异性阻断抗体、CD3双特异性T细胞衔接器和抗体偶联药物，可减少某些长期或第二种属动物研究。需要强调的是，这些建议仍处于草案阶段，并不代表肿瘤药物可普遍免除动物试验。

今年6月，美国FDA还发布了利用定量系统药理学（QSP）模型辅助选择首次人体试验最低预期生物效应水平（MABEL）剂量的草案。QSP模型可把药物作用机制、疾病特征、药物与生物系统的动态相互作用纳入同一模型，为适合采用MABEL方法的产品提供又一种起始剂量定量证据来源，包括可能引起T细胞激活和细胞因子释放的药物。

立足证据组合评价研发效力

在药物开发后期阶段，美国FDA更加重视临床研究和其他确证性证据的整体质量与证明效力。今年6月，FDA发布修订版《证明人用药品和生物制品实质性有效性证据》指南草案，系统阐释了一项充分且良好对照的临床研究与确证性证据，如何共同满足实质性有效性证据标准。这一路径并非今年新设。美国1997年出台的《食品药品管理局现代化法案》已明确规定，在适当情况下，一项充分且良好对照的临床研究结合确证性证据，即可构成实质性有效性证据；此后FDA通过多份行业指南草案及指导文件，持续阐释和细化了这一原则及其适用条件。

美国FDA开展评估时，会综合考察研究设计、实施与分析质量，结果在统计学和临床上的说服力，以及确证性证据的来源和强度。关键研究的说服力越强，对其他证据的依赖程度就越低；研究的说服力有限，则需更强的补充证据予以支持。确证性证据不必机械等同于另一项同等规模的Ⅲ期随机对照试验。在适宜情况下，相关适应证、同一疾病不同病程、相关疾病、已上市同类药物、早期临床数据或机制证据等，均可纳入整体评价框架。

《证明人用药品和生物制品实质性有效性证据》指南草案还系统讨论了如何利用已获批药物的确证疗效，支持新患者群、新剂量、新给药方案、新给药途径或新剂型的开发。若既有疗效已获充分验证，且新方案可通过药代动力学、药效动力学或其他证据实现可靠桥接，则可能不必重新开展充分且良好对照的疗效试验。这对静脉给药转为皮下给药、给药频率调整、长效化制剂开发具有现实指导意义。不过，有效性证据的桥接并不意味着安全性要求的同步降低。新的给药方式若带来局部耐受性、免疫原性或药物暴露水平变化，仍需形成相应的安全性证据。同时，若现有安全数据库的受试者数量或随访时长不足，仍有可能要求补充开展相关研究。

此外，今年1月，美国FDA还发布了一份指南草案，明确贝叶斯方法可用于临床试验以支持监管决策。根据该草案，在条件适宜时，贝叶斯方法可借用既往试验数据、真实世界证据等外部信息构建先验分布，并可应用于儿科外推、剂量选择和适应性试验的中期决策。但需强调的是，既有数据不能简单替代新受试者提供的直接证据。申办方需要说明数据质量和相关性，明确先验信息的来源、构建方式及分析方法，并评价不同假设对结果的影响。

缩短临床试验之间的空档期

在药物研发中，时间成本不仅主要消耗在临床试验阶段，临床试验结束后的数据清理、分析评估、监管沟通及下一阶段准备等环节也耗费大量时间。

今年4月，美国FDA宣布推进实时临床试验（RTCT）行动。阿斯利康和安进分别启动了一项概念验证试验，按照与FDA预先商定的标准，企业在试验过程中实时将终点和数据信号传送给FDA。而在传统模式下，数据需要先从研究中心汇集到申办方，经清理、汇总和分析后再提交至FDA，监管机构通常要到临床试验后期甚至试验结束后才能集中看到关键信息。实时传送数据将FDA获取信息和开展评估的时间前移，使得后续决策与试验准备工作有望与当前试验并行推进，从而缩短临床试验阶段之间的空档期。FDA将其视为迈向跨阶段“连续试验”的重要一步。不过，截至8月12日，对外公开的案例仅限于两个概念验证项目和拟议试点，并不意味着传统Ⅰ—Ⅲ期临床试验可以普遍取消或合并。

此外，美国FDA在今年6月发布的主方案修订草案中进一步说明，申办方可在一个总体框架下研究多个治疗组或科学问题，并在适当情况下共享研究网络、方案要素和对照资源。篮式、伞式和平台试验有望减少重复建设并加快证据形成，但也会增加设计、协调和统计分析的复杂性。

总体而言，RTCT行动着力缩短信号传递时间，改善监管机构判断滞后的情况，主方案致力于减少不同研究之间的重复搭建。两者共同优化的是因流程割裂带来的额外时间成本。

持续释放数据、模型和平台价值

今年1月，国际人用药品注册技术协调会《M15：模型引导的药物研发》达到第四阶段，形成国际协调文本；6月，美国FDA将其采纳为行业指南。M15提出了模型引导药物研发的一般原则，涵盖群体药代动力学和药效动力学、生理药代动力学、暴露-反应关系、定量系统药理学、疾病进展模型，以及人工智能和机器学习等方法。

M15并不主张以模型笼统替代试验，而是要求首先明确模型拟回答的监管问题、使用情境及其在决策中所占权重，再评估错误决策的潜在后果和模型风险，并据此确定验证要求、适用性评价和资料提交的强度。模型影响越大、错误决策后果越严重，所需评价通常越严格。

这一思路同样延伸至细胞和基因治疗领域。美国FDA在今年5月发布了细胞和基因治疗产品CMC灵活性最终指南，6月又发布了在人类基因组编辑基因治疗开发中利用既有知识的草案，提出在科学依据充分时，可利用公共知识和平台知识（包括分析方法、稳定性、工艺及非临床和临床经验），避免不同项目反复生成同类数据。而知识能否复用，关键在于要证明既有知识与当前产品、生产过程和使用情境足够相关。

总的来说，上述政策首先服务于美国监管体系。对于计划向美国FDA申报、或开展中美同步/多区域开发的中国企业，其影响较为直接；而对于主要面向中国市场的项目，仍应以我国现行法规、技术指导原则，以及与我国药监部门沟通形成的意见为准。

对我国药企而言，首要任务是按目标市场分别建立监管要求与证据矩阵。以中国市场为主的项目，其试验设计、CMC分阶段安排、桥接策略、主方案和模型应用等，均应以国家药监局现行要求及监管沟通结果为依据；如拟同步申报其他国家/地区，则需对照相应监管机构的要求，识别可共用的证据和必须补充的区域性证据。在此基础上，企业可尽早盘点已有证据和真实缺口，选择新增试验、桥接、建模、主方案或贝叶斯方法等适当组合。首次进行人体试验前的CMC事项，也应在对应市场要求下区分当前必需项与后续补充项。模型应用应保存分析计划、数据来源、参数、假设、代码和版本信息，并开展与决策影响相匹配的验证。

美国FDA此轮推出的药物研发提速举措，释放出的核心信号绝非监管标准的放宽，而是要求申办方将监管问题提得更早、证据组织得更好、已有知识用得更充分。只有证据可靠、相关、可解释，并能经受相应监管机构的审查，政策灵活性才可能转化为时间和资源效率。[作者为泓惠医药科技（北京）有限责任公司首席科学家]

(责任编辑：刘思慧)