药品上市许可持有人制度全面实施以来，委托生产日趋活跃，B类药品生产许可证（以下简称B证）数量大幅增加，但也暴露出委托主体责任意识欠缺、风险管控能力差、各方权责划分不清等风险隐患和问题。

与此同时，B证企业委托生产药品的质量安全也成为业界关注的问题。对身处一线的药品监管人员来说，面对B证企业数量增多、委托品种增加等实际情况，如何准确把握《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（以下简称《公告》），全面落实药品监管“四个最严”要求，加强B证企业日常监管和检查，督促企业落实主体责任，确保委托生产药品的全生命周期质量安全，成为药监部门的新课题。

突出关键人员监管

药品委托生产质量安全离不开严格的监管，监管包括持有人对受托企业生产质量的监管，也包括监管机构对持有人和受托企业的监管。持有人质量体系中的关键人员对委托生产的质量安全至关重要。检查中要重点关注以下内容。

查配备规模相适应的人员 《公告》第八条规定：“持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员。”与此同时，《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》（以下简称《检查指南》）也提出“配备与药品生产经营规模相适应的、足够数量并具备相应资质能力（含学历、培训和实践经验）的人员”的检查要求。监管人员要重点关注持有人是否配备齐全相应资质能力的人员，是否配备五大关键岗位人员，包括企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、药物警戒负责人，且上述人员须为全职。尤其是在委托生产品种数量较多或工艺复杂的情况下，是否配备与生产经营规模相适应的人员，是否能履行现场指导与审核的职责。

查关键岗位人员资质 对比《药品生产质量管理规范》对关键岗位人员资质及主要职责的要求，《公告》对委托生产特殊品种的关键岗位人员的从业时限与履职经历均设立更高标准，将无菌药品生产负责人的从业年限从“三年”提高至“五年”，且要求中药注射剂、多组分生化药的生产负责人、质量负责人、质量受权人均需具有同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。检查中应注意“研发工作、质量检验工作经验”不等同于“药品生产实践经验”。

同时，根据《检查指南》，质量受权人还须具备“质量检验工作经历”，药物警戒负责人应满足“具有三年以上从事药物警戒相关工作经历”的要求。人员要求在数量和资质方面的双重升级，促使药品质量安全主体责任得到进一步落实，对B证持有人的关键岗位人员（生产负责人、质量负责人、质量受权人）资质检查核查提出了新要求。

查质量管理人员能力 监管人员要重点检查以下内容：B证持有人质量管理体系与受托企业的质量管理体系是否有效衔接；持有人质量负责人是否对受托生产企业的质量保证能力和风险管理能力进行了评估、对受托生产企业的质量管理体系定期进行现场审核、对受托生产企业的不良信用记录进行了收集；持有人是否结合产品风险进行了每季度不少于一次的回顾分析风险研判，并制定纠正预防措施；是否定期进行自检或内审；是否与受托生产企业之间明确了文件资料移交或共享的时机与方式。

突出委托生产监管

药品质量安全事关公众健康，药品监管部门和B证持有人要树立底线思维，高度重视委托生产药品质量安全，持续强化委托生产药品全生命周期质量风险监测。

加强物料管理的检查 应检查持有人是否对物料供应商进行评估和批准，是否定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核；检查持有人是否对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进厂检验严格管理，持有人是否定期对受托生产企业的入厂检验结果抽查审核，确保相关物料符合药用要求和法定标准。

对持有人物料管理的重点检查，可避免物料审核“留于纸面”的情况，确保物料流向清晰、质量可控，从源头控制药品生产的物料质量。

加强共线生产的检查 共线风险评估是判断共线生产是否合规的重要依据，污染控制措施是防止污染和交叉污染的必要保障。要重点检查持有人和受托生产企业是否根据《药品共线生产质量风险管理指南》，制定可行的污染控制措施，是否排查污染和交叉污染风险。检查持有人是否定期对受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查，并根据风险评估情况设置必要的检验项目并开展检验。

持有人要从产品质量、环境监测、设备清洁等方面多维度保证污染控制措施有效到位，确保共线生产质量安全且合规。

加强检验与放行监管 由受托生产企业进行检验的，要重点检查持有人是否对受托方检验能力进行现场考核确认，并对受托检验的全过程进行监督。涉及委托第三方检验的，应检查持有人是否对第三方检验机构资质和能力进行审核、与之签订协议并向省级药监局报告。检查原辅料、包装材料、中间产品和成品检验的方法学验证或者确认是否经持有人的审核和批准。

应检查持有人是否制定药品上市放行规程，对受托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况严格审核，并经质量受权人签字后方上市放行。

加强派驻管理监管 要重点检查在委托生产药品期间，持有人是否选派具有相关领域生产和质量管理实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，是否对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，是否确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责在质量协议中是否予以明确。

突出药品上市后监管

加强B证企业日常监管，不仅要加强委托生产的检查，更要关注药品全生命周期质量安全，特别是要加强药品上市后的监管。

一方面，要关注追溯与销售管理。重点检查持有人是否建立并实施药品追溯制度，自建或委托第三方建设信息化追溯系统，在药品各级销售包装单元赋予药品追溯标识；持有人是否确保药品储存、运输活动符合药品经营质量管理规范等要求；委托储存、运输、销售药品的，持有人是否对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估，按照有关规定与受托方签订协议，并对受托企业进行定期审核；持有人是否制定药品召回管理制度并负责召回工作。

另一方面，要关注药品上市后管理。应检查持有人是否按照规定建立药品上市后变更控制体系，制定实施内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求；是否结合产品特点，联合受托生产企业，开展相关研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别，是否经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。检查持有人是否制定上市后风险管理计划，对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价；是否建立并执行药物警戒相关工作制度和程序，对质量安全风险及时进行处置。检查持有人是否制定药品安全事件处置方案，并定期组织开展培训和应急演练；持有人是否建立年度报告制度并指定专人负责年度报告工作；持有人是否建立责任赔偿的相关管理程序和制度，是否具有责任赔偿能力相关证明或者相应的商业保险购买合同等。

（湖北省药监局武汉分局 周汉青）

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