中国食品药品网讯（记者陈燕飞） 7月31日，《药品上市后变更管理办法（试行）（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）正式对外公开，这是我国首部专门针对药品上市后变更管理设置的规范性文件。将对我国药品上市后监管工作和规范药品上市许可持有人(以下简称持有人)药品上市后变更行为提供更加系统、规范的要求。

　　《征求意见稿》适用于药品生产许可证载明事项、药品上市批准证明文件及其附件载明事项和内容的变更，以及有关变更指导原则列明的变更情形。明确了鼓励持有人利用新的药品生产管理方法和生产技术不断提升药品质量的政策导向；细化了新修订《药品管理法》确定的对药品上市后变更基于风险的分级管理理念；强化了药品上市许可持有人对药品上市后的技术变更必须进行充分研究和验证的义务；增强了我国药品上市后变更管理与国际先进做法的协调性；充分体现了加强事中事后监管和放管服的管理理念。

　　持有人主体变更可在20个工作日内完成，区分持有人变更、药品生产场地变更和药品生产工艺变更，对变更按照风险等级和对药品安全、有效和质量可控的影响程度分别实施注册、备案和报告管理——《征求意见稿》兼顾确保药品安全、有效、质量可控和充分调动市场活性，充分释放持有人制度红利。

　　对变更持鼓励态度——鼓励持有人主动开展变更研究

　　制药技术的进步与科学技术的发展相伴相随。持有人在药品上市后不断引进新技术新方法提升药品安全、有效和质量可控性是科学发展的必然要求。由此带来的药品上市后变更贯穿药品生产的各环节和各阶段。针对药品上市后变更实施科学管理有助于药品全生命周期质量控制体系建立和不断完善。

　　对此，新修订《药品管理法》第七十九条明确提出，对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。这一规定较原《药品管理法》提出的“改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准”的管理要求有较大变化——更加强调变更判定应基于实质影响和风险程度实施科学管理，也进一步明确了变更不得对药品有效、安全和质量可控性带来不良影响，同时也进一步强化了持有人作为药品上市后变更第一责任人的主体地位。

　　随后，新修订《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》也分别就变更药品批准证明文件及附件所载明的事项或者内容，变更药品生产许可证许可事项和登记事项提出明确要求。

　　《征求意见稿》深入贯彻落实新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》要求，提出持有人应主动开展药品上市后研究，实现药品上市后全生命周期管理。鼓励持有人运用新生产技术、新方法、新装备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性。

　　变更遵循两大原则——变更受控和分类管理

　　《征求意见稿》明确提出，变更应遵循变更控制原则、分类管理原则。持有人履行变更管理的主体责任，变更类别的判定主要基于持有人对变更风险级别的判断，监管部门做好服务，加强事中事后监管。

　　在变更受控原则中，持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应按照药品监管法律法规和药品生产质量管理规范等有关要求建立药品上市后变更控制体系；要建立内部变更分类原则、工作程序和管理标准，结合产品特点，经充分研究和验证后确定变更管理类别。

　　《征求意见稿》特别提出，药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响或带来潜在风险。

　　在变更分类原则中，变更管理类别分为重大变更、中等变更和微小变更，分别按照有关规定经批准、备案后实施或报告，持有人对报送资料的真实性、准确性和完整性负责。其中，生产监管事项变更按照《药品生产监督管理办法》的有关规定执行。注册管理事项变更程序和资料要求按照已上市药品变更事项、申报资料要求及有关技术指导原则的要求执行。

　　科学认识变更——变更管理类别可动态调整

　　变更是基于科学研究和科学认知开展的，随着生产管理水平和生产技术的不断提升，不同时期同一变更情形的类别的判定也会不同。同一变更情形对于不同的持有人而言，由于其生产管理体系不同，其风险级别也可能不同。

　　对此，《征求意见稿》明确，持有人可以根据管理和生产技术变化对变更管理类别判定后进行调整，并按照新判定的变更管理类别经批准、备案后实施或者报告。

　　其中，变更管理类别在法律、法规中有明确规定或技术指导原则中已有明确要求的，持有人一般应根据有关规定确定变更类别。变更情形在法律、法规或技术指导原则中未明确变更管理类别的，持有人应根据内部变更分类原则、工作程序和风险管理标准，结合产品特点和研究和验证结果，参考有关技术指导原则确定变更类别。

　　持有人无法确定变更管理类别或拟对指导原则中列明的变更管理情形调整管理类别的，可在充分研究和验证基础上与药品监管部门进行沟通并达成一致后按规定实施。

　　让市场要素自由流动——持有人变更20个工作日内可完成

　　让市场要素能够顺畅流动起来，让市场主体真正活起来，这是推进要素市场制度建设，实现要素价格市场决定、流动自主有序、配置高效公平的必然要求，是持有人制度设置的初衷之一，也是持有人制度实施的一大红利。《征求意见稿》细化明确持有人变更程序，让市场要素真正流动起来。

　　《征求意见稿》指出，对持有人名称变更的，实施备案管理。范围包括持有人名称、生产地址名称、门牌号码，受托生产单位名称等变更，应完成药品生产许可证相应事项变更后，向所在地省级药品监管部门就药品批准证明文件有关管理信息变更进行备案。境外生产药品有关信息的变更向国家药品监督管理局药品审评中心提出备案。

　　针对持有人主体变更的，明确受让方条件——受让方应先取得相应生产范围的药品生产许可证，向药审中心提出不需技术审评的注册补充申请。工作时限为20个工作日。

　　《征求意见稿》同时明确，变更后的持有人应具备符合药品生产质量管理规范要求的生产质量管理体系，通过检查后方可上市销售药品。持有人变更后，药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应与原药品一致。发生变更的，持有人应进行充分研究和验证，并按规定经批准、备案后实施或报告，确保能够持续稳定生产出与原药品质量一致的产品。

　　简化场地变更——厘清场地变更和注册事项变更

　　解决一个注册批件只能有一个生产地址，理顺生产要素优化配置以及委托加工问题，这是药品审评审批制度改革带来的另一个红利。对此，《征求意见稿》在场地变更的有关情形进行了明确，进一步厘清了场地变更和注册事项变更的关系，在允许同一持有人在多个场地生产的同时，也强化了持有人在完成场地变更后，必须就场地变更对药品质量可能带来的影响进行充分研究和验证，发生变更的。必须按照规定经批准、备案后实施或报告。

　　《征求意见稿》指出，药品生产场地变更是指持有人药品生产许可证、药品批准证明文件载明的生产场地（含自有生产场地、受托方生产场地）地址、位置和生产单位的变更，包括原址或者异地迁建、新建、改建和扩建车间或生产线。

　　拟进行生产场地变更的，由持有人向所在地省级药品监管部门提出申请。药品生产场地变更后，药品的处方、生产工艺技术、质量标准等应与原药品一致，并确保能够持续稳定的生产出与原药品质量一致的产品。如果发生变更，应该开展研究并按照本办法规定经批准、备案后实施或者报告。

　　工艺变更路径清晰——按照风险实施分级管理

　　《征求意见稿》指出，拟进行关键生产设备、重要原辅料及包材来源和种类、关键生产环节技术参数等涉及生产工艺的变更情形，持有人应充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险大小，按照有关技术指导原则和药品生产质量管理规范进行充分研究和验证，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者报告。

(责任编辑：张可欣)