随着技术要求的不断提升，在传统新药筛选技术的基础上，一些新的药物筛选平台应运而生。本站将介绍五种新型药物筛选研发平台，本篇介绍第五种——CADD。

什么是CADD（计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台）

　　Computer aided drug design，CADD， 以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。运用这种新技术，从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向。

　　虚拟筛选：virtual screening，VS，也称计算机筛选，在进行生物活性筛选之前，利用计算机上的分子对接软件模拟目标靶点与候选药物之间的相互作用，计算两者之间的亲和力大小，以降低实际筛选化合物数目，同时提高先导化合物发现效率。

　　原理是通过X-单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息；运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子；合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。

CADD技术平台的优势

　　（1）拥有十几亿的虚拟化合物库，一次性可以筛选大量化合物。

　　CADD可以在药物研究的早期，把按照人们所期待的具有特定的生物活性的大量的待选分子数，减至较少的数目，能帮助药物化学家作出选择和比较，并提供活性较优的待选分析，待进一步研究。还可以对药物的受体结构进行研究，确定药物的药效结构，提供药物设计的先导化合物。

　　（2）加速研发，节约成本。

　　计算机辅助药物设计的出现大大加快了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人力、物力和财力，它从理论的角度出发，可避免以前研究过程中一定程度的盲目性，能进行直观的设计，指导人们有目的地开发新药。以美国SBI提供的数据为例，平均每个新靶点需筛选10万个化合物，其命中率在0.1%~0.01%，而以计算机辅助进行新药设计，其命中率可提高到5%~20%，可以减少99.9%的费用。

CADD技术平台的局限性

　　（1）目前的药物设计方法，主要是一种基于药物和靶标生物大分子结构的设计方法。这种方法仅仅考虑了化合物与靶标生物大分子之间的相互结合，而未考虑两者之间的其它作用方式。

　　（2）CADD只是一种辅助性工具，可以为科学家设计药物提供直观的模型，筛选后仍需通过实验验证。

　　（3）一个优良的药物除了与靶标分子产生所预期的相互作用之外，还应该具有良好的体内输运和分布性质以及良好的代谢性质，而这些要求在基于结构的药物设计方法中未能予以考虑。如设计出的体外有效的化合物，在体内不一定有生物活性。由于体外与体内的条件不同，药物在体内可能会变构；影响药效学的还有药物的吸收、分布、代谢和排泄。

　　（4）由于难以参数化配体-受体结合相互作用的复杂性，因此难以准确预测化合物的正确结合位置和分类。

　　（5）会有误报。

CADD全球发展进程

　　在CADD的帮助下上市的药物包括：captopril（降压药）；saquinavir，ritonavir，indinavir（用于治疗人类免疫缺陷病毒的药物）；aliskiren（降压药）；tirofiban（纤维蛋白原拮抗剂）；dorzolamide（用于治疗青光眼）；boceprevir（用于治疗丙型肝炎的蛋白酶抑制剂）；zanamivir（对流感病毒有选择性的抗病毒药）；nolatrexed（在用于治疗肝癌的III期临床试验中）。

　　TwoXAR：

　　创建于在2014年，将计算机平台，大数据、云计算与AI融合，通过其DUMA™药物研发平台来评估大型公共和私有数据集，从而可以在数分钟时间内识别药物，对药物和疾病的匹配度按照概率进行排序。

　　研究重点包括2型糖尿病，肝癌和类风湿性关节炎等疾病。

　　Atomwise：

　　成立于2012年，是一家利用超级计算机进行药品研发的公司。

　　其核心技术平台为一种深度卷积神经网络AtomNet。通过自主分析大量的药物靶点和小分子药物结构特征，AtomNet可以学习小分子药物与靶点之间相互作用规律，在此基础上预测小分子化合物的生物活性，加快药物研发进程。

　　2019年9月与豪森药业达成合作，将在多个治疗领域针对11个未公开靶标设计和发现潜在的候选药物。

　　Exscientia：

　　成立于2012年，开发了人工智能平台Centaur Chemist，实现了药物开发与研究的自动化。

　　产品设计包含双重药理学的小分子以及由高含量表型数据指导的双特异性小分子，还提供表型药物设计，并直接针对表型和高含量筛选数据设计化合物。

　　2019年已交付了第一种通过人工智能与葛兰素史克（GSK）合作发现的候选药物，这是一种治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的潜在疗法。

　　睿智化学：

　　计算机辅助药物设计（CADD）团队2006年成立，已成功支持多个药物化学一体化项目或单独项目。CADD团队能够提供全方位计算机辅助药物设计的支持和服务。提供基于结构的药物设计、基于配体的药物设计、理化性质和DMPK预测，焦点库/组合库建立、计算化学方面的专业咨询、临场工作。

　　团队目前已经获得32项专利，并找到6个临床实验的候选药物。

　　康龙化成：

　　CADD团队建立于2011年。通过对大量药物靶点的分子设计研究，针对靶点和小分子之间的正面和负面的相互作用，分子的物理化学性质和各种药物化学知识建立了丰富的信息库。再通过和有机化学部门密切合作，可以应用全新药物设计等方法快速地选择有效的设计，并借助分子模拟工具改进具体的思路。

　　晶泰科技：

　　基于人工智能和计算化学方法，实现分子结构生成、活性预测和性质预测等多项技术创新，通过药物设计云平台为全球药企提供小分子药物设计、抗体/多肽研发合作等多项服务。

　　与辉瑞等多家世界顶级药企和新药研究机构建立稳定深入的合作关系。

　　传统CRO服务的收入方式主要分为客户定制服务（Fee-For-Sevice，FFS）及全时当量服务（Full-Time Equivalent，FTE）两种。基于新型药物筛选平台的特性，可以开发出更具前景和潜力的商业模式。例如DELT领域的龙头公司成都先导，由于DELT具备药物核心知识产权——药物结构知识产权，因此公司可以在与客户筛选项目不产生利益冲突的情况下，针对高潜力、高价值的靶点，选择性的进行自主 DEL化合物库筛选、新药发现与后续临床开发，在药物开发到某一特定阶段时转让给合作伙伴（全部/部分权益），享受后续研发推进的里程碑收益及产品上市后的销售分成。

相关链接：

新型药物筛选研发平台——DELT

新型药物筛选研发平台——PROTAC

新型药物筛选研发平台——FBDD

新型药物筛选研发平台——SBDD

风险提示：

1）新型药物筛选技术发展存在不确定性；

2）新型药物筛选研发平台梳理尚不完善；

3）各研发平台相关公司梳理尚不完善；

4）行业政策变化超预期。

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(责任编辑：李硕)