随着技术要求的不断提升，在传统新药筛选技术的基础上，一些新的药物筛选平台应运而生。本站将介绍五种新型药物筛选研发平台，本篇介绍第四种——SBDD。

什么是SBDD（基于结构的药物发现平台）

　　Structure-based drug design，即基于结构的药物设计，从配体和靶点的三维结构出发，以分子识别为基础而进行的一种药物设计方法。根据药物与其作用的靶点如受体、酶、离子通道、核酸、抗原、病毒等来寻找和设计合理的药物分子。

　　通常SBDD的步骤包括：蛋白质结构制备、结合位点识别、配体库制备、对接和评分功能。

　　靶点是药物设计的先决条件，合理药物靶点的选取直接决定了药物开发的成败。

　　靶点的三维结构，往往可以通过X-射线晶体学、多维核磁共振或同源蛋白质结构预测等计算机模型方法得到，其次利用实验手段测定或用计算方法研究药物与受体的作用模型，在此基础上来进行合理药物设计；除了考虑药物与受体的结构特点，还需要考虑药物的溶解性、毒性、代谢过程等因素的影响，合理药物设计通常需要10-15次循环的努力才有可能找到“最为合适”的药物分子。

SBDD技术平台的优势、不足

　　优势：筛选成本低；可从少量化合物筛选获得候选药物；可显著提高药物发现命中率；可直接预测药物-受体结合能。

　　不足：需要靶点完整清晰的三维立体结构；仅考虑药物-受体的结合强度，不能预测药物的药效；速度慢。

SBDD全球发展进程

　　其他在研药品：Agouron 的AG85, AG337, AG331，靶标Thymidylate synthase（胸腺核酸合成酶）；Roche在研产品，靶标Thrombin凝血酶，目前处于临床Ⅱ期试验阶段。

　　Relay Therapeutics：

　　成立于2016年，从“基于结构的药物设计（SBDD）”理念出发，Relay联合常温X射线结晶学技术和计算机技术，实现蛋白的动态可视化，更好地揭示蛋白在体内的动力学结构变化。

　　从基于静态结构设计药物走向基于动态结构设计药物，Relay的药物发现引擎洞察蛋白质的充分动态平衡，并在探索蛋白质运动如何调节功能。

　　Vernalis：

　　公司成立于1997年，除了在基于片段和结构的药物发现方面的重要专业知识之外，还与大型制药公司进行研究合作。合作伙伴包括Servier、Daiichi Sankyo、Lundbeck、PhoreMost、Asahi Kasei Pharma等。

　　成功研制出抑制蛋白质-蛋白质相互作用，ATP酶和激酶的先导化合物，从而产生Mcl-1，Bcl-2，Hsp90和Chk1的临床候选化合物。

　　Gilead：

　　Gilead公司研发的奥司他韦，从研究立项到成功上市只用了7年的时间，是基于结构的药物设计的经典案例。奥司他韦的发现得益于神经氨酸酶结构的确定和基于结构的药物设计的思路的发展。其设计原理是模拟唾液酸的构型及其中间态的构象模拟。

　　维亚生物：

　　成立于2008年，目前已成为全球领先的基于结构药物发现服务商，是蛋白质科学及结构生物学领域的世界领先药物发现服务公司品牌之一。

　　共有四种不同的蛋白质表达体系，包括大肠杆菌、酵母、昆虫及哺乳动物细胞培养体系。

　　对于蛋白质表达，公司设计的结构体附有所有商业上可用的载体，并使用标签，及在适当时进行蛋白质序列突变/插入/删除。公司使用各种纯化技术及蛋白质复叠技术，可制作稳定的同位素标记蛋白。

　　拥有10套商业结晶筛选装备，筛选条件高达960个，10套筛选装备中有两套专门用于膜蛋白结晶。内部亦另外研发了三套膜蛋白结晶筛选装备。

　　截至2018年末，维亚生物科技通过SBDD平台，通过研究1200余种靶蛋白，向客户交付了近万种独立的蛋白结构。

　　基于公司结构研发的恩西地平（Enasidenib），于2017年8月获FDA批准用于具有IDH2基因特变患者的复发性或难治性急性髓性白血病(AML)。

相关链接：

新型药物筛选研发平台梳理之DELT

新型药物筛选研发平台梳理之PROTAC

新型药物筛选研发平台——FBDD

风险提示：

1）新型药物筛选技术发展存在不确定性；

2）新型药物筛选研发平台梳理尚不完善；

3）各研发平台相关公司梳理尚不完善；

4）行业政策变化超预期。

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(责任编辑：李硕)