随着新技术、新靶点的不断涌现，小分子药物的开发持续拓展行业的发展空间。小分子药物相对于大分子药物在体积、研发成本上都有着更大的优势。先导化合物的发现与优化，在新药整体研发过程中至关重要，高质量的活性先导化合物能够大大缩短药物探索的时间，提高成药可能性。

　　随着技术要求的不断提升，在传统新药筛选技术的基础上，一些新的药物筛选平台应运而生。新型药物筛选技术的演进，一方面有助于拓宽小分子药物的市场潜力，进一步拓展市场空间，另一方面丰富技术手段，赋能CRO企业，为中长期发展打造新的增长点。

　　本站将介绍五种新型药物筛选研发平台：DELT、PROTAC、FBDD、SBDD、CADD。

新型药物筛选研发平台——DELT

　　DELT，即DNA编码化合物库，是美国Sydney Brenner和Richard Lerner于1992年提出并申请发明专利的一项新技术。该技术的原理是将一个化合物与一段独特序列的DNA在分子水平连接，进行DNA编码，类似于为每一个分子打上“条形码”；在筛选完成后，通过高通量测序仪对筛选出的小分子连接的DNA序列进行识别，实现“扫条形码，找化合物”，确定编码对应的化合物分子，从而解决如用组合化学产生的巨型化合物库无法用于筛选的问题。

　　DNA编码化合物库的构建策略主要有：DNA记录合成法、DNA模板法，除此之外还有DNA routing合成法、ESAC合成法等。

DELT技术平台的优势

　　库容量巨大、合成效率高、分子多样性好。在几十个微升体积的试管中即可包含上千万甚至上亿种不同的化合物。

　　缩短时间、提升效率、节约成本。DEL技术并非传统的一对一筛选，是将靶蛋白和整个编码化合物库同时进行筛选，减少了筛选时间和费用，且筛选生物靶标用量极少，大大节省靶标准备的时间和成本，提高了筛选效率。

　　可以筛选某些不稳定或只能微量获取的蛋白靶标。这些蛋白在传统的高通量筛选上具有很大的局限，应用DEL技术可极大地拓展筛选效果和提高先导化合物发现概率。

DELT技术平台的风险

　　DEL技术并非目前主流筛选技术，其商业化存在不确定性的风险。DEL 技术整体发展时间较短，在药物工业规模化应用的时间不到十年，同时，DEL技术目前在药物发现领域的筛选方法中应用程度及市场占有率仍较低。目前其他筛选方法均有药物成功上市的案例，而 DEL 技术筛选获得的药物目前最快进度为临床Ⅱ期，尚没有药物成功上市的案例，未来一段时间内该技术是否能够规模化和商业化存在不确定性的风险。

　　DEL 技术尚未完全成熟，存在技术局限性的风险。DNA 编码标签带来的合成方法限制：核酸的水溶性决定了 DEL 反应须在水中或者含有一定比例的水溶剂中进行，且为了保护编码 DNA 结构信息的完整性，反应条件要足够温和，并非所有的经典有机化学反应都适用于 DEL 的化合物合成。能够应用于 DEL 的化学反应类型和种类在一定程度上决定了 DEL 库的分子种类规模上限，进而影响 DEL 库的化合物结构多样性。

　　组合化学技术带来的准确性问题。DEL 的合成过程中涉及许多种不同结构的化合物试剂在不同的化学反应条件下的结合，且在混合物条件下进行靶点筛选，这一过程与传统单一分子的筛选方法相比，存在技术上的复杂性和不确定性。

　　筛选应用场景的局限性。筛选对象主要针对纯化的生物靶点进行亲和力筛选，对于难以表达纯化的靶点或者活细胞体系等功能性靶点筛选比较困难；由于 DNA 编码的影响，对于部分会对 DNA 分子本身进行修饰或降解的生物靶点，DEL 技术会受到一定程度的干扰。

DELT全球发展进程（国内外企业）

　　GSK：

　　DEL库丰富，达几十亿量级，但是技术仅供自用，不对外服务。

　　分子库筛选的靶点种类繁多，基本涵盖所有疾病类型，但化学结构只有一种类型：三嗪类杂环化合物。

　　GSK在研一款可溶性环氧化物水解酶抑制剂GSK2256294，它是第一个由DEL技术发现并进入临床试验的小分子化合物。目前 GSK 已有三个药物处于临床Ⅱ期，分别为 GSK-2982772（ATP 竞争型的 RIP1 酶抑制剂，用于银屑病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的治疗）、GSK-2256294（可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂，用于糖尿病、迟发性脑出血等）和GSK-3145095（RIP1激酶抑制剂，用于治疗胰腺癌）。

　　X-Chem：

　　成立于2009年，拥有专有的DNA编码文库技术（DEX?），2020年6月被GHO Capital收购。

　　DEL 库化合物数量约2,500亿个（截至2018年10月），有近百个子库。

　　分子类型较为丰富，偏重环状结构，集中在易合成的肽类、杂环，或是两者结合的结构类型

　　为AbbVie, Alexion, Almirall, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca等制药公司、生物技术组织和学术中心提供服务，合作客户数超过18家，已合作超过70个项目，筛选得到了超过200个化合物。

　　利用该库筛选出一种能阻止磷脂转化为另一种磷脂的自体紫杉醇抑制剂，并成为临床候选药物。

　　Nuevolution：

　　成立于2001年，2019年5月安进宣布将以1.67亿美元收购该公司。拥有自主知识产权的药物发现平台Chemetics?。

　　DEL库化合物数量约为40万亿个（截至2017年2月14日），分子类型较少（数个子库），主要是大环化合物。

　　自2008年起，Nuevolution公司基于DEL技术已达成17项合作协议，合作对象包括安进、Almirall、诺华、强生、勃林格殷格翰、GSK、默沙东、Lexicon Pharmaceuticals以及世界一流的肿瘤研究机构等。

　　Nuevolution内部产品线候选药物，RORγt、BET和IL-17A，目前均处于临床前阶段。

　　Ensemble Therapeutics：

　　成立于2002年，由哈佛大学的David Liu教授所创立。

　　DEL库化合物主要集中在大环多肽分子库，每一个库大约5万个化合物，至今构建了大约几十万个大环多肽。

　　Ensemble和罗氏、辉瑞、GSK、施贵宝都有过或是正在有药物研发合作Ensemble所进行的药物筛选基本集中在癌症靶点。

　　成都先导：

　　公司成立于2012年，已建成分子结构超过 4,000 亿种的 DNA 编码小分子化合物库，由 900 余个子库构成。

　　目前，公司已执行靶点筛选项目数量约为 144 个，2019年已签署的DEL筛选项目达到147个。

　　公司DEL 筛选和 DEL 库定制两项收入，2019 年合计超过 1.85 亿元，占比超过 70%，整体收入较上一年度增长率为74.74%。

　　从已公开的合作项目统计看（2015年至2019年），成都先导是DEL 技术领域研发服务公司中获得合作项目最多的企业。

　　在对外服务的 DEL 技术领域研发服务公司中，成都先导处于优势地位。

　　自主创新开发出十余个处于临床前不同阶段的新药项目

　　针对多发性骨髓瘤的HDAC I/IIb 项目已成功推进至临床Ⅰ期，未发现严重不良事件的发生。

　　已获得国际和中国发明专利 24 项，尚有多个围绕着优化 DEL 相关技术以及攻克 DEL 技术难点的在研储备项目。

　　药明康德：

　　成立于2002年，其化合物库构建时所用的大多数母核化合物是根据结构热度和成药性进行自主设计和定制的，这使得公司目前拥有的900亿DEL库分子相较于全球其他DEL分子库而言，具有更独特的化学空间和结构性质。

　　2018年，公司已有2000多个独家设计和定制合成的母核分子，我们估计目前数量已超过6000个。

　　面向全球客户推出DEL高通量筛选服务包、DEL试剂盒DELight，并联合众多学术研究机构共同发起DELopen 平台。

　　2019年，公司DEL平台赋能110家全球客户，包括全球前 20大制药企业之中的 7 家。

　　DELopen：2018年12月推出的DNA 编码化合物库技术开放平台，用户可在平台申请免费的DEL化合物库用于学术研究。DELopen 由于其开放性、低成本和参与性，有助于药物发现领域对 DEL 技术的普及性认识和了解，特别是对于目前国内市场的开拓和教育。

　　DELight：2019年9月推出的 DNA 编码化合物库服务包 。用户可获得一个内含 80 多亿个 DNA 编码小分子化合物的 DEL 试剂盒，并可根据使用手册自助完成靶点亲和筛选实验，将实验结果返还给药明康德。药明康德完成后续的聚合酶链式反应、定量聚合酶链反应、纯化以及测序等实验和分析后，会向用户反馈总结性报告（不含化合物结构及DNA序列信息），用户可根据结果决定是否开展后续研究。

　　药石科技：

　　公司已构建一个包含60000多种结构新颖、性能高效的药物分子砌块库，主要包括：芳香杂环类药物分子砌块、常见饱和脂环类药物分子砌块、四元环类药物分子砌块、特殊饱和环类药物分子砌块及其他类型的药物分子砌块。2019年药物分子砌块研发营业收入达6.62亿元，同比增长38.47%。

　　在前端既有分子砌块业务基础上，不断拓展新药研发类布局，建立了DEL平台，目前已经有140亿级化合物库。

　　皓元医药：

　　成立于2006年，专注小分子药物发现领域的分子砌块研究，形成了研发、生产、销售一体化的分子砌块和工具化合物供应平台。

　　自主合成的分子砌块和工具化合物超过 10,000 种，致力于提供高难度、高附加值分子砌块和工具化合物定制合成等技术服务。

　　已助力国内外超过 2,000 家科研机构和医药企业的科学研究和创新药物发现。

　　2019年公司的分子砌块和工具化合物业务营业收入为2.36亿元，同比增长56.29%。

风险提示：

1）新型药物筛选技术发展存在不确定性；

2）新型药物筛选研发平台梳理尚不完善；

3）各研发平台相关公司梳理尚不完善；

4）行业政策变化超预期。

(责任编辑：李硕)