新一轮机构改革以来，尤其是新修订《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）施行后，《药品生产监督管理办法》（以下简称《办法》）及一系列相关配套文件陆续出台，从根本上明确了药品生产的许可条件、标准规范、主体责任、管理制度、监督检查、法律责任等基本要求，对加强药品生产监督管理、规范药品生产活动发挥了重要的指导和规范作用。

一、明确生产监管原则要求

　　《药品管理法》第四章规定了药品生产的基本事项和原则性要求，强调从事药品生产应当依法取得许可，具备相应的技术人员、厂房设施、卫生环境、检验能力、质量管理等条件，应当遵守生产质量管理规范，执行国家药品标准和经核准的生产工艺，药品原辅包材和容器、包装标识等应符合相关规范标准，应当加强出厂放行管理、从业人员健康管理。2019年9月25日，国家药品监督管理局在《关于学习宣传贯彻〈中华人民共和国药品管理法〉的通知》中提出强化动态监管和事中事后监管，要求取消药品生产质量管理规范（GMP）认证后，药监部门应随时对GMP执行情况进行检查。《办法》对上述要求进一步细化，对生产许可、生产管理、监督检查、法律责任进行了具体规定。

　　1.明确药品生产的主体责任

　　《办法》的一个突出特点就是全面贯彻落实《药品管理法》确立的药品上市许可持有人制度，以此为基础明确了各类生产主体的法定责任，那就是严格遵守法律、法规、规章、标准和药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求。对药品上市许可持有人来说，应当建立药品质量保证体系，履行药品上市放行责任，对其取得药品注册证书的药品质量负责；建立并实施药品追溯制度，通过信息化手段实施药品追溯。对中药饮片生产企业来说，应履行药品上市许可持有人的相关义务，确保中药饮片生产过程持续符合法定要求。对原料药生产企业来说，应当按照核准的生产工艺组织生产，严格遵守药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求。经关联审评的辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业以及其他从事与药品相关生产活动的单位和个人，依法承担相应责任。

　　2019年11月29日，国家药品监督管理局发布《关于贯彻实施〈中华人民共和国药品管理法〉有关事项的公告》，提出自2019年12月1日起，凡持有药品注册证书（药品批准文号、进口药品注册证、医药产品注册证）的企业或药品研制机构为药品上市许可持有人，应当严格履行药品上市许可持有人义务，依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。

　　2.明确药品监督管理部门的监管责任

　　《办法》明确了国家、省级药品监督管理部门及其下属专业技术机构的监管职责，规定国家药品监督管理局主管全国药品生产监督管理工作，对省级药品监督管理部门的药品生产监管工作进行监督指导；省级药品监督管理部门负责本行政区域内的药品生产监管，承担药品生产环节的许可、检查和处罚等工作；药品监督管理部门依法设置或指定的药品审评、检验、核查、监测与评价等专业技术机构，依职责承担药品生产监管的技术支撑工作。

　　3.明确违法行为的法律责任

　　《办法》列举了几种药品生产违法情形的法律责任，规定按《药品管理法》相关条款给予处罚或处分（详见“五、严格药品生产违法查处”内容）。

二、规范生产许可管理

　　我国对药品生产实行许可管理制度，《药品管理法》规定从事药品生产活动应当经所在地省级药品监督管理部门批准，取得药品生产许可证。《办法》贯彻落实严格准入的要求，明确了从事药品生产的基本条件，规定从事制剂、原料药、中药饮片生产、药品上市许可持有人委托他人生产制剂应当办理药品生产许可证；明确了受理、审评、现场检查、批准、期限以及特殊情况时的听证等程序要求，规范了生产许可证载明事项、事项变更以及核发、重新发证、变更、补发、吊销、撤销、注销等流程，为药品生产许可提供了办理依据和操作指南。

　　在程序方面，《办法》规定药品监督管理部门应当自收到申请之日起30日内作出决定，自书面批准决定作出之日起10日内颁布药品生产许可证，自收到企业变更申请之日起15日内作出是否准予变更的决定，生产许可证电子证书与纸质证书具有同等法律效力等，体现了近年来“放管服”和审评审批制度改革要求和成果，实现了流程优化和再造。新一轮机构改革以来，国家药品监督管理局先后下发《关于取消36项证明事项的公告》《关于取消68项证明事项的公告》《关于启用新版〈药品生产许可证〉等许可证书的通知》等，取消50多项药品生产证明事项，启用新版生产许可证等许可证书样式，规定电子证书样式与新版纸质证书样式一致等。系列改革成果在《办法》中得到了充分体现。

　　2020年3月31日，国家药品监督管理局发布《关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》，规定自7月1日起从事制剂、原料药、中药饮片生产活动的申请人申请生产许可，应当按照《办法》有关规定办理；现有生产许可证在有效期内继续有效，《办法》施行后，药品生产企业申请变更、重新发证、补发等按照《办法》有关要求审查和换发；已取得生产许可证的药品上市许可持有人委托生产制剂的，按照《办法》有关变更生产地址或生产范围的规定办理；原已办理药品委托生产批件的在有效期内继续有效，生产许可证到期、变更、重新审查发证、补发的，或委托生产批件到期的，原委托生产终止，需要继续委托生产的按《办法》有关生产地址和生产范围变更的规定办理；药品上市许可持有人委托生产制剂的，应当委托符合条件的药品生产企业，签订委托协议和质量协议；药品上市许可持有人在试点期间至新修订《药品注册管理办法》实施前，以委托生产形式获得批准上市的，应在7月1日前向所在地省级药品监管部门申请办理生产许可证。

　　这一新规的一项重要政策创新就是取消了委托生产的单独审批，规定委托生产不再单独发放批件，改为许可事项变更，按《办法》第十六条规定办理，药品上市许可持有人和受托企业都要办理生产许可证，从而将委托生产双方都纳入许可管理范围。规定变更涉及药品注册证书及其附件载明内容的，在省级药品监督管理部门批准后，报国家药品监督管理局药品审评中心更新相关内容。

　　针对中药饮片，生产许可政策有所调整。《药品管理法》规定中药饮片生产企业履行药品上市许可持有人相关义务，应当按照国家药品标准或省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制；医疗机构配制制剂，应当经所在省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，取得医疗机构制剂许可证。2020年4月29日，国家药品监督管理作出《关于医疗机构委托配制中药制剂法律适用有关问题的复函》，明确依据《中华人民共和国中医药法》第三十一条规定，医疗机构无需就委托配制中药制剂行为向药品监督管理部门申请许可，只需向省级药品监督管理部门备案即可，备案主体为委托配制中药制剂的医疗机构。针对中药复方制剂，国家药监局药审中心于2020年11月26日发布《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》，明确了中药复方制剂前处理研究、提取纯化与浓缩干燥研究、成型研究、包装选择研究、中试研究、商业规模生产研究、工艺验证等生产工艺研究原则。 

三、强化药品生产全程管控

　　《药品管理法》规定，从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全生产质量管理体系，保证生产全过程持续符合法定要求，并对主体责任、执行标准、原辅包材、质量检验、药品包装、从业人员健康管理等提出相应要求。这些要求成为药品生产管理的根本依据。《办法》进一步细化了这些要求，强调对质量体系运行过程进行风险评估和持续改进，保证药品生产全过程持续符合法定要求。

　　1.明确药品生产的根本遵循

　　《办法》反复强调遵守生产质量管理规范，建立完善质量管理体系，按照国家药品标准和经核准的生产工艺进行生产；规定药品上市许可持有人、生产企业应当开展风险评估、控制、审核等质量管理活动，对已识别风险及时采取有效风险控制措施，以保证产品质量。GMP是药品生产质量管理基本准则和质量管理体系重要内容，是药品生产根本遵循和监管依据。虽然《药品管理法》取消了GMP认证，但不等于药品生产可以不遵守GMP要求，而是要求药品监督管理部门加强事中事后监管，督促企业严格按照规范生产。

　　2.强化关键人员的管理

　　药品生产活动中，法定代表人、主要负责人居于中心地位，起决定性作用，加强对其管理是药品生产的关键。《办法》规定药品上市许可持有人、生产企业的法定代表人、主要负责人的生产管理职责，如配备专门质量负责人独立负责药品质量管理，配备专门质量受权人独立履行药品上市（出厂）放行责任，监督质量管理体系的运行或质量管理规范的执行，及时报告药品质量有关的重大安全事件并开展风险处置等，明确了关键人员的管理职责。

　　3.细化生产主体法定义务

　　《办法》规定药品上市许可持有人、生产企业应当开展风险评估和防控措施，建立出厂（上市）放行规程，进行年度自检和年度报告，制定上市后风险管理计划、开展上市后研究，建立药物警戒体系、开展药物警戒工作，加强生产工艺变更管理和控制，进行产品质量回顾、分析、记录，加强从业人员健康管理，进行关键人员变更登记、短缺药品停产报告等。这些规定全面明确了生产主体的法定责任和义务，有效规范了药品生产行为。

　　4.坚持全过程持续合规

　　《办法》多处强调加强质量体系的持续管理，保证生产全过程持续符合法定要求、质量体系持续合规。从原辅料等的购进到药品出厂，从设施设备、工艺验证评估到风险评估控制，从人员职责界定到健康管理，从药品的生产到包装，无不体现出对生产的持续管制和全过程管理的原则。

　　5.贯彻风险管理原则

《办法》规定药品上市许可持有人应当持续开展药品风险获益评估和控制，制定上市后风险管理计划，主动开展上市后研究；建立年度报告制度，按时向药品监督管理部门报告药品生产销售、上市后研究、风险管理情况；建立药物警戒体系，经常考察本单位的药品质量、疗效和不良反应，并及时按照要求报告；发生与药品质量有关的重大安全事件，及时报告并采取风险处置和控制措施，这些规定使风险管理原则在药品生产领域得到全面精准贯彻落实。为贯彻落实《药品管理法》关于建立药物警戒制度的要求和风险管理原则，规范药品上市许可持有人药物警戒主体责任，国家药品监督管理局组织起草了《药物警戒质量管理规范（征求意见稿）》，并于2020年12月3日发布，向社会公开征求意见。

　　6.严格委托生产管理

　　《办法》要求委托生产应当委托符合条件的生产企业，对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估，签订质量协议及委托协议，配备专门人员对受托生产企业质量管理体系进行审核监督，并规定受托方不得将委托事项再次委托第三方、经批准或通过关联审评审批的原料药不得委托他人生产。

　　为落实药品生产全程管控要求，国家药品监督管理局先后下发《关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》《关于发布〈药品生产质量管理规范（2010年修订）〉生物制品附录修订稿的公告》《关于发布〈药品生产质量管理规范（2010年修订）〉血液制品附录修订稿的公告》《关于发布药品委托生产质量协议指南（2020年版）的公告》《关于发布药品记录与数据管理要求（试行）的公告》《关于做好疫情防控期间药品出口监督管理的通知》等文件，制定《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定》《药品上市后变更管理办法（试行）》等征求意见稿，就GMP符合性检查、药品上市许可持有人委托生产制剂、境外药品上市许可持有人境内代理人管理、药品生产活动记录和数据管理等作出相应规定，强调持续加强药品生产监管，督促药品上市许可持有人和药品生产企业严格按照法律法规和GMP组织生产，严格落实各方责任，指导和督促药品上市许可持有人落实药品安全主体责任，加强药品全生命周期质量管理。

四、加强药品生产监督检查

　　监督检查是《药品管理法》赋予药品监督管理部门的法定职责，《药品管理法》规定药品监督管理部门应依法对药品研制、生产、经营和药品使用单位使用药品等活动进行监督检查。生产监督检查是其中的重要内容，《办法》主要在以下几方面明确了监督检查的相关规定和要求。

　　1.明确监督检查的事权划分

　　《办法》规定省级药品监督管理部门负责对本行政区域内药品上市许可持有人及药品生产企业的监管，药品上市许可持有人和受托生产企业不在同一省份的，由药品上市许可持有人所在地省级药品监督管理部门负责对药品上市许可持有人的监管，受托生产企业所在地省级药品监督管理部门负责对受托生产企业的监管，省级药品监督管理部门应加强监督检查信息互相通报，必要时可以开展联合检查。这些规定明确了属地监管的根本原则，使监管事权划分更加细化、更加明晰，增强了可操作性。

　　2.落实检查员队伍建设要求

　　建立职业化、专业化检查员队伍，是解决药品监督管理队伍数量不足、专业能力不强问题的重要举措。2019年6月29日通过的《中华人民共和国疫苗管理法》提出，“国家建设中央和省级两级职业化、专业化药品检查员队伍”。7月9日，国务院办公厅印发《关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》，对职业化、专业化药品检查员队伍建设作出整体部署安排，明确到2020年底基本完成制度体系建设，在此基础上用3~5年时间构建起基本满足监管要求的队伍体系。针对《药品管理法》中关于建立职业化、专业化药品检查员队伍的要求，国家药品监督管理局在《关于学习宣传贯彻〈中华人民共和国药品管理法〉的通知》中提出强化检查机构建设，合理确定队伍规模，多渠道充实职业化、专业化药品检查员队伍，加快推进检查员队伍建设和能力建设。《办法》进一步落实上述要求，强调药品监督管理部门应当建立健全职业化、专业化检查员队伍，明确检查员的资格标准、职责任务、分级管理、能力培训、行为规范、绩效评价和退出程序等规定，提升其专业素养和工作水平。

　　3.明确监督检查形式和内容

　　《办法》规定监督检查包括许可检查、常规检查、有因检查和其他检查形式，主要内容包括药品上市许可持有人、药品生产企业执行有关法律法规、实施药品生产质量和管理规范、药物警戒管理规范及有关技术规范等情况，药品生产活动是否与品种档案载明的相关内容一致，委托生产质量协议及委托协议，风险管理计划实施情况，变更管理情况等，要求药品上市许可持有人和药品生产企业根据检查需要说明情况、提供有关材料。

　　4.规范监督检查程序

　　《办法》规定省级药品监督管理部门制定的年度检查计划应当包括检查范围、内容、方式、重点、要求、时限、承担检查的机构等要素；应当根据药品品种、剂型、管制类别等特点，结合国家药品安全总体情况、药品安全风险警示信息、重大药品安全事件及查处情况以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等情况确定检查频次；应当制定检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查情况，需要抽样检验或研究的，按照有关规定执行；应当指派两名以上检查人员，向被检查单位出示执法证件，保守知悉的商业秘密，客观公正地分析汇总检查情况，进行综合研判。

　　5.强化事中事后监管

　　《办法》规定通过监督检查发现生产管理存在缺陷或有证据证明可能存在安全隐患的，药品监督管理部门应当发出告诫信，并分别采取不同措施。对基本符合GMP要求，需要整改的，采取告诫、约谈、限期改正等措施；对存在药品质量问题或其他安全隐患的，采取暂停生产、销售、使用、进口、责令召回等控制措施；发现存在药品质量安全风险时，及时向派出单位报告，属于重大风险时，及时向上一级药品监督管理部门和同级政府报告；发生与药品质量有关的重大安全事件时，要求药品上市许可持有人立即采取控制措施并及时报告药品监督管理部门；发现存在涉嫌违法行为，及时采取现场控制措施，做好证据收集工作，涉嫌犯罪的移送公安机关处理。提出将监管信息归入药品安全信用档案管理，并保持动态更新；对有不良信用记录者，增加监督检查频次，并可以按照国家规定实施联合惩戒。

　　为规范抽检工作，2019年8月19日国家药品监督管理局下发《关于印发〈药品质量抽查检验管理办法〉的通知》，明确了抽检的机构、种类、计划制定、抽样、检验、复检、信息公开等内容。12月30日，国家药品监督管理局在《关于印发药品抽样原则及程序等文件的通知》中，进一步明确了药品抽样的基本原则、程序及相关材料样式。

　　为规范药品上市许可持有人检查工作，国家药品监督管理局组织起草《药品上市许可持有人检查工作程序》《药品上市许可持有人检查要点》征求意见稿，明确了监管部门对药品上市许可持有人检查的目的、依据、范围、形式、程序等内容，以及机构与人员、质量保证体系、药物警戒管理、风险管理、药品上市后研究、文件与记录管理、责任赔偿等检查要点，于2020年3月2日向社会公开征求意见。

　　为加强集中采购药品监督检查，国家药品监督管理局2020年3月10日下发《关于开展国家组织药品集中采购和使用中选药品专项检查工作的通知》，决定进行专项检查，明确了检查的重点品种、重点内容、工作安排、工作要求，要求重点检查中选药品生产执行药品生产质量管理规范和数据真实可靠、落实原辅料质量控制和严控源头质量风险、按照国家药品标准和核准的生产工艺进行生产、委托双方落实委托生产质量管理责任、执行药物警戒和药品不良反应监测以及对抽检不合格等药品的处理控制等情况。

五、严格药品生产违法查处

　　《药品管理法》贯彻“四个最严”要求，对药品违法行为规定了严厉的惩处措施，《办法》进一步细化了药品生产违法行为的惩处规定。对变更生产地址、生产范围应当经批准而未批准的，药品生产许可证超过有效期仍进行生产的情形，按照《药品管理法》第115条规定处罚；对未配备专门质量负责人、专门质量受权人、质量管理体系不能正常运行、未采取有效的风险控制措施等违反药品生产质量管理规范的情形，按照《药品管理法》第126条处罚；对未按规定办理登记事项变更、未按照规定对从业人员进行健康检查并建立健康档案、未按零售业对短缺药品进行停产报告的情形，由省级药品监督管理部门处1万元以上3万元以下罚款；对药品监督管理部门药品生产监管职责的情形，按照《药品管理法》第149条给予处分。

　　新冠肺炎疫情暴发后，国家药品监督管理局先后出台一系列严厉打击药械违法行为的文件。2020年2月4日，在《关于严厉打击制售假劣药品医疗器械违法行为切实保障新型冠状病毒感染肺炎疫情防控药品医疗器械安全的通知》中，强调对各类违法行为依法“从严、从重、从快”查处，药品领域重点查处生产销售标明的适应证或功能主治超出规定范围的药品以及过期药品等假药、劣药和生产销售未经批准的药品等违法行为，这类假药、劣药无需送药检机构检验，依法直接立案查处。4月3日，在《关于做好疫情防控期间药品出口监督管理的通知》中，强调严格规范药品出口证明管理，持续加强药品生产监管，严厉打击药品生产环节各类违法违规行为。6月15日，在《关于进一步做好案件查办工作有关事项的通知》中，提出进一步落实药品监管事权，及时固定涉嫌违法行为的证据，强化与公安机关的配合，加强行政处罚决定的执行，落实“处罚到人”的规定。7月10日，在《关于新修订〈药品管理法〉原料药认定以及有关法律适用问题的复函》中，明确原料药按照药品管理，发现原料药违法情形，应综合案情判断、依法处理，构成假药、劣药情形的按生产进口销售假劣药处罚；坚持“从旧兼从轻”，涉嫌犯罪的，及时移送司法机关处理。7月14日，在《关于假药劣药认定有关问题的复函》中，明确根据《药品管理法》第98条第2款第4项认定为假药、第3款第3~7项认定为劣药，不需要对涉案药品进行检验，处罚决定亦无需载明药检机构质检结论。这一系列文件，明确了药品生产违法行为查处的原则和依据，为案件查办提供了政策指导。（张海）

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(责任编辑：李硕)