日前，国家药监局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》），该《办法》是我国首个专门针对药品上市后变更管理设立的规范性文件。《办法》充分体现《药品管理法》风险管理、全程管控的药品管理原则，保持与《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》变更条款有效衔接，融入了变更风险评估决策的科学监管理念，明晰了药品上市后变更的分类管理及申报路径，强调了药品上市许可持有人（MAH）在药品上市后变更管理的责任和义务，在一定程度上加快了MAH制度的实施，实现生产能力优化配置，促进市场要素自由流动。

　　科学监管——药品上市后变更风险评估与决策

　　美国、欧盟对于药品生产变更采取了分级管理的模式，并根据不同的风险等级，制定相应的监管措施，例如对于高风险变更事项进行强监管，低风险变更事项进行弱监管。在国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q12指南中，也提出药品全生命周期的变更分类和管理体系。药品上市后变更风险评估与分级管理是国际普遍的做法，我国《药品管理法》已经明确药品上市后生产变更实行分类管理。此次《办法》进一步细化了变更分类管理，一方面要求MAH评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险程度，另一方面要求MAH结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别。基于风险的药品上市后变更分类管理，体现了药品科学监管的理念，合理分配监管资源，提高了监管效率，同时有利于生产企业树立风险管理的意识，科学评估药品上市后变更产生的风险及分级，减少生产企业变更负担和投入。

　　加强监督——改变企业擅自变更观念

　　《办法》再次明确了MAH的责任是药品全生命周期的管理，进一步规范药品上市后变更的种类和路径，填补了上市后变更相关法律法规和程序上的漏洞。2007年版《药品注册管理办法》要求药品生产企业对改变影响药品质量的生产工艺变更报药品监管部门审核批准。大部分企业会根据质量标准来判定变更是否影响药品质量，认为如果变更后药品符合质量标准，则证明没有影响药品质量，这意味着企业只要证明变更没有影响药品质量，就不用药品监管部门审核批准。此次《办法》加强了变更的监督管理，指出对于生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程变更，要求持有人进行风险评估，并确定变更管理类别，经批准、备案后实施或报告，并要求省级药品监管部门对MAH变更控制体系进行监督检查，对变更研究和验证结果不足以证明变更科学、合理、风险可控或者变更管理类别不当的，应要求MAH改正并重新提出申请。

　　优化流程——鼓励持有人积极变更提升药品质量

　　受制药水平提升、药典等各类标准的改变等因素的影响，国内外制药企业普遍面临生产工艺改进、场所改变等变更需求。在《办法》发布之前，企业对药品上市后变更分类理解不充分、变更申请流程复杂、与药品监管部门沟通不畅，在变更过程中消耗大量时间和精力，对生产变更意愿不高。

　　《办法》提出了一系列便捷、可操作性的变更管理方式，方便了持有人变更的申报及实施。具体措施包括：一是设立变更执行过渡期，MAH提出补充申请时可设立实施时间，实施时间原则上最长不得超过自变更获批之日起6个月；二是明确国家药品监督管理局建立变更申报系统，对备案类变更、年度报告类变更实行全程网上办理，方便企业提出申请。

　　变更沟通——建立持有人与监管机构沟通路径

　　为解决变更情形在药品法律法规、技术指导原则中未明确类别，MAH在评估和必要的验证基础上无法确定变更类别等问题，《办法》提出MAH与药品监管机构建立沟通机制。MAH在充分研究、评估和必要验证的基础上就变更类别与省级药监部门沟通，同时要求省级药监部门应在20日内书面答复。国家药监局发布《办法》之后，今年1月，浙江、上海先后发布了药品上市后管理的沟通交流细则，明确了药品上市后变更管理类别沟通情形、沟通形式、结果反馈以及相关要求等，要求企业在沟通交流申请资料中提供产品特点概述、持有人内部变更分类原则、变更管理工作程序、变更风险管理标准、自评估情况、变更研究汇总数据和结果等内容，细化了持有人与药监机构关于药品上市后变更的沟通工作。

　　档案管理——实现变更信息互联互通和共享

　　在我国医药产业升级以及MAH变更全面开启的背景下，药品上市后变更会逐渐增多，容易发生变更信息互通障碍、更新不及时等问题，从而导致药品上市后监管低效。《药品注册管理办法》第一百零六条提出建立药品品种档案，要求汇集药品注册申报、临床试验期间安全性相关报告、审评、核查、检验、审批以及药品上市后变更的审批、备案、报告等信息，并持续更新。在此次《办法》中也设立变更审批、备案信息的档案管理条款，要求药品监管部门将药品上市后变更的批准和备案情况及时纳入药品品种档案。加强药品上市后变更信息管理的目的是形成统一权威的数据资源库，确保各级药品监管机构、不同监管部门之间及时、准确掌握企业生产信息，实现信息共享。

　　持有人变更开启——明确持有人变更具体要求

　　新《药品管理法》提出国家对药品管理实行MAH制度，规定持有人可以转让药品上市许可；《药品注册管理办法》第七十八条明确MAH通过补充申请方式申报变更，具体情形包括药品生产过程中的重大变更、持有人转让药品上市许可等。在此次《办法》中细化了MAH变更具体要求：申请变更境内生产药品的持有人，受让方应当在取得相应生产范围的《药品生产许可证》后，统一向国家药监局药审中心提出补充申请；持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，应当完成《药品生产许可证》相应事项变更后，向所在地省级药品监管部门就药品批准证明文件相应管理信息变更进行备案。

　　简化场地变更——配合持有人制度落地实施

　　MAH制度的实施激发了我国医药市场活力，生产要素充分流动，资源得到合理配置，促进了药品上市许可和生产许可的分离，让企业可以轻资产化掌握核心技术。在该背景下，越来越多的企业将自身低效的生产改为委托生产，实现生产能力的优化配置。然而，原药品注册法规对于生产场地的变更管控较严，流程复杂，审批周期较长，提出变更药品生产场地由申请人向省级药品监管机构分别提出变更《药品生产许可证》和药品注册批准证明文件申请。在《办法》中，关于生产场地变更管理进行了调整，变更生产场地申请改为仅向省药品监管机构提出《药品生产许可证》变更申请，简化了申报与审批程序，提高了生产场地变更的效率，在一定程度上也促使持有人委托生产顺利进行，释放MAH制度红利。 （张昊 中国药品监督管理研究会药品治理体系研究专委会委员 北京中医药大学东方学院 副教授）

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(责任编辑：李硕)