随着真实世界证据用于药品研发与审评领域，真实世界数据的价值越来越得到相关利益方的广泛重视。药品不良反应（ADR）监测作为药物警戒的关键基础工作，采取真实世界研究方式的主动监测也将越来越多应用于上市后药品安全性监测与综合性评价等领域。

　　制度发展沿革折射监管理念创新

　　随着信息化和数据智能技术深入医疗领域，问世将近50年的“药物警戒”内涵愈加丰富。

　　1974年，“药物警戒”(PV）的概念在法国诞生。1992年，欧盟首次定义“药物警戒”。直到2002年，世界卫生组织(WHO)才对药物警戒做出正式定义，即发现、评价、认识和预防药品不良反应或其他任何与药物相关问题的科学活动。

　　药物警戒体系涵盖药品全生命周期的安全监管，除了关注药品不良反应外，还关注药品滥用、误用、药物相互作用等其他与用药有关的安全问题。ADR监测使用的方法以被动监测为主，而药物警戒工作要求采用更加复杂的方法来发现和评价药品，比如主动监测、上市后安全性研究等。基于高质量的ADR监测，结合药物警戒协同网络和真实世界研究方法等，可以充分发挥药物警戒数据驱动的科学决策作用。

　　我国ADR监测工作始于1998年，从此我国开始建立ADR监测与报告制度。2011年，《药品不良反应报告和监测管理办法》出台，规定由药监部门设置的药品不良反应监测中心负责ADR监测和报告。2018年9月，国家药监局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》，规定持有人承担药品安全主体责任，需建立完善的安全性规范和药物警戒体系。2019年8月，新修订《药品管理法》正式颁布，明确指出国家将建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。2021年5月，国家药监局正式发布《药物警戒质量管理规范》（以下简称GVP），要求采用基于信号检测、进行风险评估、开展药品上市后安全性研究等方式对药品安全风险进行识别与评估。GVP对药品上市许可持有人和临床试验申办者开展药物警戒活动进行了系统的规范和指导，是药物警戒工作者的指南针。

　　在药物警戒领域，国外监管机构已在利用真实世界数据去识别药物与不良事件的关联性方面开展了相关研究。美国FDA在2008年启动了哨点计划(sentinel initiative)，采用各种医疗数据库，主动监测药品安全；EU-ADR是欧盟于2008年资助的一项倡议，目标是通过应用于四个欧洲国家的八个医学数据库的数据挖掘技术，对早期药物安全信号进行识别。

　　近两年，我国药品监管部门也开始逐步拓展真实世界证据应用场景。2020年1月，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，明确了真实世界数据在药物警戒中的应用场景；2021年4月，国家药监局发布的《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，则将药品安全性主动监测数据以及包含患者用药不良反应和院外随访的数据有效利用或拼接，作为真实世界数据的重要来源。

　　政策的密集出台，折射出监管部门创新药品监管理念的决心。提升药品监管水平，用“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”，加快建立科学完善的药品安全治理体系，无疑一直都将是政策聚焦的重大课题。

　　大数据技术应用推动监测模式变革

　　大数据、人工智能、自然语言处理等现代技术的发展使真实世界数据实现价值输出成为可能。真实世界数据的治理和运用则将更好地助力药物警戒工作的开展。

　　当下，医药行业药物警戒意识正在迅速提升。一方面，随着上市新药数量快速增长，国家药品不良反应报告数量也在逐年递增，截至2020年已积累1687万份报告，要求采用更高效方式进行信号检测识别、信号风险评估；另一方面，以往在药物警戒领域占据主导的自发不良事件报告具有一定的局限性（如漏报、暴露量信息缺失）和数据偏倚，而这些数据质量的优劣直接决定了后续研究中产生的真实世界证据的真实性和可靠性。

　　当能够获取高质量真实世界数据并进行分析判断的药物警戒模式成为“互联网+大数据”发展的必然要求时，一个将主动方法运用于自发个例报告，弥补被动监测系统收集安全性数据不足的药品警戒技术备受行业期待。

　　2017年，国家药品不良反应监测中心启动了国家药品不良反应监测哨点认定及中国医院药物警戒系统（CHPS）部署实施工作，300家医疗机构加入了监测哨点医院，采集纵向队列数据。CHPS打通了医院内部各个独立的信息系统壁垒，改善了药品不良反应监测数据院内数据采集方式，“主动监测”逐渐步入舞台中央。

　　然而，在落地到产业实践的过程中，基于真实世界数据开展的主动监测面临数据量大、非结构化、随访困难、行业无标准、安全性等五大问题。要解决真实世界数据背后的技术问题，首先需要实现多渠道、多形态的源数据以及随访的集成，而后在患者院内外的“全数据”基础上，还应建立标准化数据模型，通过标准化治理体系，完成科研级数据处理。

　　伴随远程诊疗和“互联网+”慢病管理模式的普及，存储于互联网医疗平台或医药电商平台的患者院外用药数据逐渐增多，而在大数据处理技术、药物警戒关键技术及工具、数据智能技术的支持下，药物警戒中真实世界数据所面临的问题逐渐有了进一步的解决方案。例如，近几年已有行业公司开始通过优化安全信息集成、真实世界数据治理体系，提供上市后药品重点监测、药品安全信号检测与风险管理、不良事件报告处理、呼叫中心服务等药物警戒服务，协助监管部门建设药品医疗器械警戒自发报告和主动监测系统，持续提高药物警戒智能化和现代化监测评价能力。

　　建设药物警戒制度机遇挑战并存

　　药物警戒早已从理论走向实践，推进真实世界数据在药品安全领域的运用、创新药物安全监管模式日益成为患者安全用药路上的重要保障。

　　一方面，以主动监测为重要形式的药物警戒系统不仅能帮助改善药品不良反应报告流程，缩短报告时间，提高报告者的积极性，还能通过数据的收集以及合理的观察统计分析，帮助行业充分挖掘数据背后的价值规律，真正反映新疗法和创新药物的临床价值，这对于新药研发、临床应用和发展具有极大的促进作用。另一方面，真实世界数据和智能技术在上市药品监管及评价中的应用，同样也将为药物经济学的研究和政策制定带来更多便利因素，有助于保障监管部门对药品全生命周期进行更加科学、高效的监管，为患者带来更大的健康福祉。

　　经过多年的不懈努力，我国药物警戒工作规范化和科学化进程还将加速，药品上市后安全监测和使用质量监管也在不断强化。从长远来看，建设药物警戒制度还需要监管部门、药械生产企业、医疗机构和数据智能技术企业的共同参与。首先，应继续完善我国药物警戒法律法规体系，为药物警戒制度拓展奠定基础；其次，要扩大数据库数据获取权限，强化数据库建设和数据共享；第三，要推进社会各方主动参与监测。

　　当前，基于真实世界数据和数据智能技术的药物警戒系统正在重塑药品监管格局。以数据智能技术为支撑，健全药品安全监管体系，是完善健康保障的重要一环。在“健康中国”政策的驱动下，我国距离布局“互联网+大数据”的现代化药物警戒体系已不再遥远。

　　（作者系零氪科技执行副总裁、ICH M14指导原则IFPMA国际专家工作组成员、加拿大麦吉尔大学生物统计学博士）

(责任编辑：谯英固)