近年来，随着中医药在国内外的广泛应用，中药安全性问题备受关注。北京中医药大学王停教授团队长期从事中药潜在肝毒性研究，最早关注白鲜皮、补骨脂及淫羊藿等中药的潜在肝毒性，在国内首次提出了“潜在毒性中药”概念。同时，针对中药潜在毒性原因的复杂性、毒性物质基础的难以确定性以及毒性机制的不明确性等难点，主持多个国家级、省部级课题开展系统研究，取得了多项原创性研究成果。

中药复方潜在肝毒性的范例研究

痔血胶囊处方源于四川名老中医临床经验方，由白鲜皮和苦参组成，工艺为全方85%乙醇回流提取，临床用于Ⅰ、Ⅱ期内痔及混合痔所致的便血治疗等，于2003年获批上市。该药物上市后因出现药物性肝损伤，国家药监部门对其不良反应进行通报并责令相关企业停止生产。

王停团队针对痔血胶囊潜在肝毒性原因的复杂性，采用数学方法均匀设计指导的毒理学拆方实验，通过回归分析、验证发现，白鲜皮是痔血胶囊产生肝毒性的主要药物因素。随后，该团队进一步考察了痔血胶囊的不同提取工艺药物因素对中药肝毒性的影响。研究表明，痔血胶囊的醇提工艺是导致肝毒性的重要原因之一，肝毒性严重程度与提取溶剂中乙醇含量呈正相关。

此外，针对痔血胶囊潜在毒性物质基础的难以确定性，王停团队采用液质联用方法鉴定发现，白鲜皮水提取物和醇提取物中显著性差异相关化学成分为白鲜碱、黄柏酮和梣酮；进一步通过细胞体外实验、高内涵筛选评估相关毒性指标（细胞数量、细胞核密度、细胞膜通透性、线粒体膜电位和活性氧含量）分析发现，白鲜碱毒性最大。针对痔血胶囊潜在毒性机制的不明确性，该团队利用转录组学、代谢组学和蛋白组学等系统生物学方法研究发现，白鲜碱致肝毒性的作用机制可能与氧化应激和脂质代谢紊乱有关。

中药单味药潜在肝毒性的范例研究

补骨脂为豆科植物补骨脂的干燥成熟果实，味辛苦、性温，归肾、脾经，具有温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻的功效。近年来，无论是单味补骨脂还是含补骨脂复方制剂在国内外均有不良反应相关报道，严重者会出现急性肝功能衰竭甚至死亡，引起社会各界广泛关注。目前，国家药品不良反应监测中心已通报的含补骨脂制剂出现肝损害的中成药有仙灵骨葆口服制剂、壮骨关节丸及白蚀丸等。

王停团队全面分析了引起补骨脂肝毒性的原因。基于补骨脂肝毒性相关药物因素（药材炮制、提取工艺、给药剂量、服用疗程），采用数学方法均匀设计指导的长期动物毒性拆方实验，结合多元回归分析发现，提取工艺因素与肝毒性最相关，其中70%乙醇提取物肝毒性较大。在此基础上，对肝毒性差异较大的补骨脂提取物进行物质成分的液质联用分析，初步筛选出补骨脂肝毒性的毒性成分范围；进一步采用体外细胞毒性实验与高内涵筛选相结合的方式，初步明确补骨脂二氢黄酮、补骨脂定、补骨脂二氢黄酮甲醚、新补骨脂异黄酮和补骨脂酚为补骨脂肝毒性的主要毒性成分，其中补骨脂酚、补骨脂定毒性较大。随后，该团队进一步通过1个月长期毒性实验验证了补骨脂酚、补骨脂定潜在肝毒性的客观性。最后，利用转录组学、代谢组学和蛋白质组学方法对其毒性机理进行探索。研究发现，线粒体损伤引起的胆汁合成转运受阻、脂肪氧化分解受阻和肝细胞凋亡可能是补骨脂肝毒性的潜在毒性机制。

王停团队通过聚焦中药安全性评价与风险防控这一重大课题，以中药复方痔血胶囊、单味药补骨脂的潜在肝毒性研究为范例，采用数学方法均匀设计指导的毒理学拆方实验，寻找产生毒性的药物因素；同时，通过液质联用、高内涵筛选等技术研究毒性物质基础，利用系统生物学方法探究产生毒性的作用机理。该团队创建了“数学方法-液质联用高内涵筛选-系统生物学”三级模式的中药潜在毒性研究技术体系，围绕发生原因、物质基础和作用机制三个关键科学问题，较为全面系统地回答了潜在中药毒性的药物因素、毒性物质基础、毒性作用机制，搭建了中药潜在安全性研究关键技术平台。上述研究成果荣获2021年度中国民族医药学会科学技术奖一等奖，为中药新药研发和药品评价提供了借鉴，为完善中药材标准提供了依据，为临床合理用药提供了参考。（作者单位：北京中医药大学）

(责任编辑：申杨)