医疗机构自制试剂作为临床检验实验室开展临床检验工作的一类补充产品，在国内外已存在多年。在欧盟相关指令与法规中，类似产品通常被表述为医疗机构自制自用试剂（以下简称医疗机构自制试剂）。在美国，该类产品被表述为实验室开发试剂（LaboratoryDevelopedTests，以下简称LDT），定义为“为预期在同一临床实验室使用而设计、制造的一种IVD产品”。

　　欧盟：监管要求逐渐明晰

　　欧盟于1998年10月发布了《体外诊断医疗器械指令98/79/EC》（以下简称IVDD），开始了关于体外诊断医疗器械（IVD）的监管。IVDD中关于医疗机构自制试剂的规定是：在同一医疗机构，或在其附近制造和使用，没有转移到另一法人实体的产品。IVDD明确，IVD的监管政策不适用于该类产品。也就是说，IVDD豁免了对医疗机构自制试剂的监管要求。

　　2017年3月，欧盟发布替代IVDD的新法规《体外诊断医疗器械监管法规（EU）207/746》（以下简称IVDR），该法规屡经延期，拟于2027年12月31日开始实施。与IVDD相比，IVDR大大提升了对体外诊断医疗器械的监管要求。关于医疗机构自制试剂，IVDR进一步明确了相关概念和使用情境。

　　IVDR在第5（4）款中明确：在医疗机构内制造和使用的器械，除用于性能研究的器械外，应视为已上市并投入使用。在第5（5）款中，IVDR进一步提出医疗机构自制试剂除应满足安全和性能基本要求以外，如满足下述要求，便可豁免IVDR法规的其他要求。（1）在本机构内使用，没有转售给另一法人实体。（2）器械的制造和使用是在适当的质量管理体系下进行的。（3）使用医疗机构自制试剂的实验室符合ISO15189：2012《医学实验室—质量和能力的专用要求》。（4）医疗机构应能证明无法通过已上市的同等器械满足患者特殊需求。（5）医疗机构应向其主管当局提供有关使用此类器械的基本信息，应包括制造、修饰和使用的理由。（6）医疗机构应起草并公开发布一份声明，应包含以下内容：生产机构的名称和地址、识别器械所需的细节、声明器械符合安全和性能基本要求，如不能完全满足这些要求，应有充分理由。（7）对于按照分类规则分为D类的器械，医疗机构应起草文件，说明该器械的制造设施、制造过程、产品设计、性能参数（包括预期用途）合理，文件应足够详细，能使主管当局判断器械是否满足安全和性能基本要求；如可能，这一规定也适用于按照分类规则分为A，B或C类的器械。（8）医疗机构应采取必要措施，确保使用器械按照（7）项所述要求制造；同时，医疗机构还应保留和审查从该器械临床使用中获得的经验，并采取所有必要的纠正措施。此外，IVDR明确该条款不适用于以工业规模制造的器械，对产品的生产规模进行了限制。整体而言，相比其他IVD的监管要求，IVDR对医疗机构自制试剂采取了有条件豁免大部分要求的监管思路。

　　2023年1月，为进一步指导IVDR相关条款的实施，欧盟医疗器械协调小组（MDCG）发布豁免指南，其中对IVDR第5（5）款作出进一步解释说明，更加全面地阐明了监管要求和实施思路，厘清医疗机构、法人实体、内部器械（医疗机构自制自用试剂的另一说法）、现有产品无法满足需求、非工业规模等基本概念，明晰了适用范围；同时，对该类产品所需满足的具体要求作了说明，包括安全和性能、质量管理体系、信息的提交和公开、文档要求、警戒与纠错等。

　　美国：逐步取消自由裁量

　　1976年，美国医疗器械修正案将IVD产品纳入《美国联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&CAct）监管。基于早期LDT产品具有小批量、使用量少且范围小、技术成熟、手动操作、本机构医师解读、使用获批组分等低风险特征（具备这些特征的LDT被称为“1976型LDT”），当年，美国食品药品管理局（FDA）以“自由裁量权”的方式豁免了LDT产品的FD&C法案相关要求。

　　近年来，随着技术手段、市场营销和商业模式的演变，FDA认识到LDT越来越呈现出以下特征：使用未获批临床用途组件（组分）制造；使用量大且面广，大量制造生产，提供范围超出局部地区群体，不少按LDT提供的产品并非在同一个实验室设计、制造和使用；广泛用于常见疾病筛查，而非仅限于罕见疾病筛查诊断，且用于指导关键的治疗决策（如预测药物反应）；高度复杂化，常常依赖高科技和复杂的设备和软件，如结果解释自动化、使用非透明算法以及通过复杂软件生成结果；常用于患者医疗环境之外的实验室。此外，随着信息化普及，LDT的网络安全也是FDA特别关注的问题。FDA将具有以上特征的LDT称为“现代LDT”。

　　对于现代LDT，FDA认为继续实施LDT自由裁量政策存在较大潜在风险。为探索行之有效的LDT监管政策，FDA于2014年发布了两个监管LDT的指南草案，尝试构建一系列LDT监管措施。这两个文件发布后，受到各利益相关方广泛关注，FDA收到300多条意见。作为指南制定工作的阶段性总结，以及进一步研究讨论的基础，2017年，FDA在官网发布了LDTs讨论文件。数年间，FDA多次组织会议讨论，但由于LDT产品的特殊性，各方对于开展LDT监管活动的认识差异和意见很大，在如何平衡创新与保护患者利益关系这一核心问题上，没有找到使各利益相关方都满意的答案。

　　2023年10月3日，FDA发布了酝酿已久的LDT法规草案，提出修改法规中IVD的定义，拟加入“包括这些产品的制造商是实验室的情况”的表述，从定义层面进一步明确IVD涵盖LDT，同时拟逐步取消对LDT的全面自由裁量政策，统一LDT与其他IVD的监管途径。2023年12月4日，法规草案的征求意见工作结束，FDA共收到了6500多条意见。在此基础上修改完善形成法规正式稿（以下简称LDT新政），并于2024年5月6日发布，2024年7月5日正式生效。

　　LDT新政的监管对象范围外延至“以LDT形式提供的IVD”，明确LDT新政适用于由经过CLIA认证可执行高复杂性测试的实验室以LDT形式制造和提供，并在此类实验室内使用的IVD，即便设计、制造和使用并不在同一个实验室。

　　LDT新政策设计了一个为期4年的逐步取消政策，此后，FDA将不再对LDT采取通用的自由裁量政策，以实现不同制造商IVD的执法政策统一。逐步取消政策分为5个阶段（起始时间点为新政发布日）。

　　第一阶段：一年后，符合医疗器械报告要求、更正和撤回报告要求，以及美国联邦法规第21章（21CFR）820.198下的质量体系要求（即投诉文件方面要求）。

　　第二阶段：两年后，符合其他阶段未涵盖的要求，包括注册和列名要求、标识要求和研究使用要求。

　　第三阶段：三年后，符合21CFR820的质量体系要求（除第820.198节）。

　　第四阶段：三年半后，高风险产品符合上市前审查要求，若在此阶段开始时已收到上市申请，审查中的产品可以继续提供。

　　第五阶段：四年后，中风险和低风险IVD（需要上市前提交的情况）产品符合上市前审查要求，若在此阶段开始时已收到上市申请，审查中的产品可以继续提供。

　　为保障患者可及性，减少政策执行层面的阻力，LDT新政策视情况不同程度保留了某些种类产品的自由裁量政策。

　　●完全保留自由裁量政策：1976型LDT；人类白细胞抗原（HLA）移植测试，指在同一个经CLIA认证可执行高复杂性组织相容性测试的实验室内设计、制造和使用的HLA检测试剂，用于器官、干细胞和组织移植的HLA等位基因分型、HLA抗体筛选和监测，或用于进行真实和“虚拟”HLA交叉配型测试；仅用于法医（执法）目的的测试；国防部或退伍军人健康管理局制造和使用的LDT。这些试剂或者风险较低，或者在个性化需求时有专门的法规或者程序以降低其风险。

　　●不要求上市前审查：FDA针对纽约州卫生部临床实验室评估计划（NYSCLEP）批准的LDT，不作上市前审查方面要求。NYSCLEP提供了某些缓解措施，如对高风险和中等风险的LDT进行分析和临床有效性评估，有助于降低不准确、不可靠LDT造成的伤害风险。

　　●不要求上市前审查和质量体系要求：用于未满足需求的LDT，该类LDT由医疗机构的实验室制造和执行，以满足在同一医疗机构内接受诊疗的患者未满足的需求（即获批产品不能满足该需求）；已上市的LDT，包括新政策发布后进行细微修改的已上市产品；某些罕见红细胞抗原的非分子抗血清LDT。其中，前两种情况是LDT产品中典型情况，上市前审查和质量体系要求是监管要求中成本最高的环节，因此该政策可在确保LDT安全性和有效性的同时，最大限度地保障患者的可及性，降低实验室的合规成本。

　　FDA的新政策虽然经过长期且系统的论证，并且尽量对各方面要素进行了谨慎平衡，文件也对各方面意见及处置做了详尽解释（其篇幅占文件70%以上），以求尽量减少新政策执行的阻力；然而，新政策发布之后，重复监管、过度监管的反对声音仍未停息，可以想见其LDT监管实践之路仍将多曲折。

　　此外，LDT新政策还有一个不确定性，就是酝酿中的验证准确的前沿体外诊断检测法案（VALID法案）。该法案草案显示，美国国会拟将包括LDT在内的IVD产品从器械（device）的定义中剔除，涵盖到体外诊断检测（invitroclinicaltest，IVCT）这个新概念中，致力于建立一套并列于药品、器械的专用监管体系，由FDA对IVCT进行监管。该法案如获通过，对LDT新政策的影响将是根本性的，但考虑到该法案尚处于提案初步阶段，论证、通过、发布、实施过渡等环节尚需时日，因而在可以预见的一段时间内，LDT新政策仍然是美国FDA监管该类产品的主要措施。

　　完善体系防控风险

　　综上所述，欧盟IVDR中医疗机构自制试剂范围较窄，类似于FDA新政策中关于“用于未满足需求的LDT”和我国2021年发布实施的新修订《医疗器械监督管理条例》第五十三条所述情况，基本思路是“附条件豁免基本安全性和有效性之外的相关要求”，与FDA对“用于未满足需求的LDT”“保留部分自由裁量政策而适用整体要求”思路相比，各有侧重，但欧盟的规定相对简单。此外，与美国仅做传统监管工具的适应性调整不同，欧盟针对该类产品特征提出了专门要求（也就是豁免条件），欧盟的要求更显原则性，美国的文件则更显可操作性（对适用不同要求的具体品类都进行了明确）。另一方面，IVDR作为欧盟层面的法规，成员国主管当局在执行IVDR原则性要求的同时，可以根据本国监管实际对其要求进行补充、细化甚至改动。

　　美国的LDT新政策是对自由裁量政策进行分阶段逐步取消，应用的仍是经过实践的传统监管工具，改变的是监管要求的适用性，在保持基本法规稳定性的前提下对监管新命题进行作答。其具体措施和时间表的制定，主要考虑了产品风险、监管急需、实操时序、合规成本、监管资源。自由裁量政策的保留，则主要出于对患者可及性、实验室负担、产品风险特征、监管资源有效综合利用等综合考量，LDT新政策中体现的政策工作整体思路，以及对于“用于未满足需求的LDT”“1976型LDT”“已上市的LDT”等情形的具体考量，都对我国相关问题的处理具有借鉴意义。

　　长期以来，欧美的医疗器械监管部门在制定其IVD监管政策时，都充分意识到现代LDT产品的高风险性及其带来的监管风险，并探索逐步完善监管体系。虽然欧美对这类产品所用的名称、定义范围及监管历史、监管政策有所不同，但都在探索取得风险管控、患者可及性、行业创新发展之间的最佳平衡。由于该类产品的特殊性和复杂性及各利益相关方高关注度，不论是欧盟还是美国，制定医疗机构自制试剂监管政策从行之有效到成熟稳定，进而被各方所认可，都会是不断博弈与平衡的过程。

　　（作者单位：周良彬、李伟松，广东省医疗器械质量监督检验所；黄颖，中国食品药品检定研究院）

(责任编辑：赵晓菲)