中国食品药品网讯 缺血性卒中是脑血液循环障碍导致脑血管狭窄或闭塞，使脑血流灌注量急剧下降，进而导致脑组织缺血、缺氧及细胞死亡，是最常见的血管病类型，其发病率较高，约占我国卒中患者总数的70%，给家庭和社会带来了巨大负担1。静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中（AIS）再灌注治疗最主要的手段，目的是实现血管再通，恢复脑组织血流灌注2、3。

       近年来，在缺血性卒中领域，新型静脉溶栓药物临床研究进展显著，为患者带来了新的治疗选择，其中重组人尿激酶原备受关注。本文对重组人尿激酶原的机制特点和临床应用价值进行了梳理，以供读者参考。

机理探微

      重组人尿激酶原是一种基因工程制备药物，其结构为单肽链，半衰期较长，属于尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）通路药物。重组人尿激酶原在血浆中不具有活性，不会降解血浆中的纤维蛋白原，其在血栓局部被激活，使血栓局部药物浓度较高，因此理论上具有溶栓特异性强、副作用少等优点4。此外，重组人尿激酶原还具有栓塞性血栓特异性、不影响全身纤溶系统和血小板结合能力/再栓率低等特点5，具体如下：

1.纤维蛋白特异性

      重组人尿激酶原不能直接结合纤维蛋白，只有当血栓纤维蛋白被部分降解，才会催化纤维蛋白Y/E片段暴露的E结构域上结合的纤溶酶原5。

2.栓塞性血栓特异性

     重组人尿激酶原能够特异性地溶解栓塞性血栓，而对止血凝栓（伤口愈合血栓）无溶解作用5、6。

图1.尿激酶原特异性溶解栓塞性血栓，而对止血凝栓无溶解作用5、6

3.不影响全身纤溶系统

      重组人尿激酶原不结合纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1），其在血浆中呈现惰性，并且不消耗纤溶系统抑制因子，因此可以降低溶栓治疗的出血性不良反应。组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）与PAI-1能够形成共价复合物，造成PAI-1消耗5、7。此外，在药物使用剂量上，重组人尿激酶原为固定剂量给药，t-PA类药物则通常需要根据体重计算给药剂量8-10。

4.具有血小板结合能力，可抑制血小板聚集，再栓塞率低

      正常人体内约20％尿激酶原结合在血小板上，且外源注射的尿激酶原也能快速结合血小板。尿激酶原结合血小板后，能够剂量依赖性地抑制由腺苷二磷酸（ADP）、胶原或凝血酶引起的血小板聚集，并抑制血栓素A2合成11；此外纤溶相关的尿激酶和前激肽释放酶均定位在血小板表面，当血栓形成、凝血酶Ⅻa被激活时，尿激酶原能够快速在局部激活内源性纤溶系列反应，阻止血栓进一步形成12。这可能是重组人尿激酶原溶栓治疗再栓塞率低的重要机制。

临床研发

      近年来，AIS静脉溶栓治疗药物的研究进入井喷式发展阶段，重组人尿激酶原以其独特的药理学特性和临床优势备受关注。PROST-2（注射用重组人尿激酶原静脉溶栓治疗发病4.5小时内的急性缺血性卒中的安全性和有效性研究）研究是一项3期、多中心、开放标签、盲终点、非劣效、随机对照的临床试验，旨在评价对于不符合取栓条件或拒绝取栓的AIS患者，静脉注射重组人尿激酶原是否非劣效于阿替普酶13。

      PROST-2研究在中国61家医院共随机入组1552例患者，其中775例患者接受了重组人尿激酶原治疗，777例接受了阿替普酶治疗。研究结果显示，重组人尿激酶原组90天改良Rankin量表（mRS）评分0~1分的患者比例为72.0%（558/775），高于阿替普酶组（68.7%，534/777），统计结果达到了非劣效界值（RR=1.04，95%CI：0.98~1.10，非劣效性P＜0.0001）13。

图2.mRS评分分布情况

      在安全性方面，重组人尿激酶原组的36小时内症状性颅内出血（SITS-MOST标准）的发生率显著低于阿替普酶组（0.3% vs. 1.3%；风险差异[RD]=-1.0，95%CI，-2.1~-0.1；P=0.021）；7天内的大出血事件发生率也显著低于阿替普酶组（0.5% vs. 2.1%；RD=-1.5，95%CI，-2.8~-0.4；P=0.0072）；7天内临床相关的非大出血事件的发生率显著低于阿替普酶组（26.1% vs. 30.7%；RD=-4.6，95%CI，-9.1~-0.1；P=0.00051）。两组7天、90天全因死亡率等无显著统计学差异13。

      PROST-2结果表明，在AIS治疗中，重组人尿激酶原与阿替普酶疗效相当，且出血风险更低。该结果支持使用重组人尿激酶原治疗接受静脉溶栓但不适合或拒绝进行血管内取栓的患者13。Lancet Neurol同期述评高度评价了PROST-2的意义，认为该研究结果为重组人尿激酶原作为一种高效且低出血风险的溶栓药物奠定了基础14。？此外，重组人尿激酶原为全球溶栓剂短缺提供了创新解决方案，尤其在广大的基层医院，其“固定剂量给药、低出血风险、高可及性”的特点，为卒中分级诊疗提供了有力支撑。

      重组人尿激酶原治疗急性缺血性卒中的研究正处于快速发展阶段，我们期待在不远的将来迎来新的突破，为个体化溶栓开辟新的方向。

(责任编辑：赵红)