药品连续制造技术作为一种先进的生产模式，其核心在于原料能够连续、稳定地进入生产线，并同步转化为最终产品，实现从投料到产出无缝衔接的一体化流程。相较于传统的批次生产，连续制造在提升生产效率、加强质量控制以及增强生产灵活性等方面优势显著。南京三迭纪医药科技有限公司（以下简称三迭纪）自主开发的热熔挤出沉积（MED）3D打印技术，在多个项目中实现成功应用，在破解连续制造技术落地难方面进行了有益探索。

提质增效优势明显

在化学药口服固体制剂领域，常见的连续制造工艺包括连续直接压片、连续湿法制粒压片和连续干法制粒压片。有别于这些路径，三迭纪采用自主开发的MED 3D打印技术，将传统固体制剂的生产流程简化为中间体配置和3D打印成型两个核心步骤。中间体配置通过双螺杆挤出机，将原料药和辅料制备成可供打印的半固体材料；3D打印则直接将中间体按数字化模型逐层打印成片剂。中间体通过真空管道或自主移动机器人，按需分配至各打印工作站，产能可通过调节打印时间或工作站数量灵活调整，体现了连续制造的高度柔性。

借助MED 3D打印技术，三迭纪在阿哌沙班片、伊曲康唑片、布地奈德回肠靶向片等产品的开发与生产中成功实现了连续制造，有效提升了研发效率，更好保障产品质量，并节省了成本。

连续制造技术通过改变研发“工作方式”，可显著加快药物从发现到上市的进程。三迭纪开发的药物3D打印机，仅需克级原料药即可完成一期临床样品的制备，且工艺可直接放大至商业规模生产，极大缩短了工艺放大时间并降低成本。

相较批生产模式，连续制造可更好保障产品质量。基于过程分析技术（PAT）和先进控制系统，连续制造可实时监控与精准调控生产过程参数，确保产品质量高度均一。三迭纪在生产线上集成近红外光谱、激光扫描、在线称重、CCD（电荷耦合器件）视觉检测等PAT工具，实现了对每片药片的实时质量监控。

此外，连续制造技术还可优化成本，助力实现可持续发展。连续制造设备占地面积小、能耗物耗低、废弃物排放少等优势，高度契合绿色制造理念。三迭纪的3D打印连续制造生产线，投影面积仅102平方米，却具备年产3亿片普通片剂或7500万片复杂制剂的生产能力。

努力应对多重挑战

应用药品连续制造技术，面临认识不统一、技术集成难度大、动态控制策略待调整等挑战，三迭纪努力探索解决途径，取得了积极成效。

在推进连续制造过程中，首当其冲的挑战来自对“连续制造”概念的理解尚未统一。传统的连续生产主要强调物理流程的连续性，关注物料如何从一个单元不间断地流向下一个单元；质量控制通常仍依赖离线的质量检验或者离线的提前验证，采样点一般设置在流程的起始、中间或结束阶段；过程控制则侧重稳定性控制，如保持工艺参数稳定、避免意外波动等。而连续制造不仅包括物理流程，还集成实时质量保证和控制策略；在质量控制上，通过PAT工具在线监控关键质量属性，基于模型进行实时放行，符合“质量源于设计”理念；在过程控制上，侧重于能够发现工艺过程中的扰动，预测、应对并消除扰动带来的影响，实现自动化质量控制。简言之，连续制造的核心并不在于确保生产过程中每一个中间品都合格，而在于能够即时、准确地识别并剔除不合格品，从而保证最终收集到的成品持续符合质量要求。三迭纪通过内部系统培训与积极开展行业交流，逐步凝聚共识，使项目团队统一了对连续制造理念的认识。

目前，连续制造技术在医药产业规模化应用方面仍存在技术难点，需实现工艺、设备与厂房的深度集成。三迭纪在研发早期即组织设备、工程、质量等多部门协同规划，通过迭代优化，实现从临床前研究到商业化生产的无缝衔接。以布地奈德回肠靶向片为例，三迭纪在项目启动初期，即同步进行设备研发和工程建设整体规划，确保产线和厂房布局能够满足连续制造的工艺要求和控制策略需求。最终用不到9个月的时间，完成了全新产线和厂房的设计和建设。

RTD（停留时间分布）模型是连续制造控制策略中的关键模型之一，三迭纪采用的就是该模型。RTD模型的建立原理并不复杂，且已在工业领域得到广泛应用，但在药品连续制造的实际测定与应用中却面临挑战。这是因为，RTD模型最早是针对液体提出的，直接应用于固体物料时会遇到诸多困难。为应对固体物料流动性挑战，三迭纪将生产工艺简化为中间体配置和3D打印两个核心步骤。在整个工艺流程中，唯一涉及粉体物料的环节仅为初始的原辅料供料阶段，后续所有步骤均不再直接处理粉料。这一创新设计将复杂的粉体工艺研究压缩至最小范围，企业仅需聚焦固体原辅料的流动性研究，并将核心评价标准缩减为供料流量稳定性，从而显著降低了工艺开发的复杂性与不确定性。同时，该工艺中所使用的中间体形态可以是熔体或半固体，其操作温度范围为室温至260℃，可以满足绝大多数原料药的生产工艺要求，在实现工艺简化的基础上，保持了技术路线的广泛适用性。

原料药需求矛盾也是药品连续制造面临的挑战之一。理论上，连续制造消除了传统工艺中的放大效应，能够通过灵活调节生产时间来控制产量，具有节约原料药的潜力。然而，由于粉体研究的复杂性，为全面理解工艺中涉及的各粉体物料的流动性并建立可靠的模型，仍需开展大量实验验证。因此，在实际研发阶段，可能出现对原料药的需求量不降反增的现象。针对这一挑战，三迭纪实施了工艺简化策略，将物性研究的重点聚焦于供料稳定性，从而降低了研发阶段的物料需求。

此外，实施连续制造还面临跨学科复合型人才短缺的挑战。要推进药品连续制造，需组建一支精通药学、化学、工程学、自动化控制、数据分析与统计建模等多学科的复合型人才团队，开展协同攻关。目前，此类具备深度交叉学科背景的专业人才仍然稀缺，因此加快相关人才培养与专业化团队建设尤为重要。

推进药品连续制造是一项具有前瞻性的系统工程。药品连续制造不仅可加快生产节奏，更是制药理念、质量控制模式的深刻变革。这一变革不仅将推动行业向更高水平迈进，也将为公众健康带来更持久、更可靠的价值保障，企业应积极应对挑战，以实施连续制造为契机，大力提升综合实力，实现创新发展。（作者系南京三迭纪医药科技有限公司技术副总裁）

(责任编辑：刘思慧)