编者按

近日，国家自然科学基金委员会发布2026年度国家自然科学基金指南引导类原创探索计划项目“加速新药转化的虚拟临床试验关键技术研究”申请指南，支持虚拟临床试验研究。聚焦这一前沿领域，本版将分两期刊发专家文章，介绍虚拟临床试验的内涵、应用场景、技术路径、国内外法规要点、产业化趋势等，以期为行业发展提供参考。

新药上市前必须开展临床试验，但传统试验耗时数年、投入巨大，还面临受试者招募困难、中途退出等风险。于是，研究人员尝试在计算机里先开展模拟试验，虚拟临床试验应运而生。

虚拟临床试验依据人体生理与病理机制、疾病进展规律、医疗干预作用机制以及临床和真实世界数据构建计算模型，在虚拟个体或虚拟人群中模拟疾病演变、干预过程及相关结局。不过，人体的复杂程度远非一组参数所能概括。计算机里的患者能在多大程度上反映真实患者情况？模拟结果在什么条件下能成为药品监管部门认可的证据？这些问题都需要在模型构建、验证和监管评价中逐一回答。

应产业需求而生

新药上市前必须通过临床试验的检验。从方案设计开始，经过研究中心遴选、研究者培训和受试者招募，传统临床试验的前期准备就需要大量时间。患者入组后，按照计划持续给药、检查和随访，研究团队还需要持续开展数据采集和质控，并在研究结束后进行统计分析和提交报告。通常，一个新药的研发成功需要经历Ⅰ至Ⅲ期临床试验，耗时数年，投入大量人力、物力和财力。如果招募不到数量足够的患者，或中途退出的人数过多，试验就可能拖延；若疗效达不到预期或安全性风险过高，研究则可能提前终止，此前的投入难以收回。对于受试者来说，参加试验同样不轻松：除了反复到医院检查、接受长期随访，还要面对治疗可能无效、药物可能出现未知不良反应等不确定性。在单臂研究中，由于没有对照，很难观察到对照组的治疗效应，从而很难进行治疗效果因果归因。

这些困难促使研究人员尝试探索一种新的办法：在计算机里先开展模拟试验。他们根据已有数据和对疾病、药物作用的认知，构建一批“虚拟患者”，考察遗传背景、疾病类型、病情轻重和合并用药等个体差异可能怎样影响治疗应答。虚拟临床试验应运而生。

“虚拟临床试验”在不同发展阶段和研究领域具有不同含义。2005年前后，部分文献已使用“virtual clinical trial”一词，但当时通常是指利用计算机反复模拟临床试验的实施过程，考察受试者招募条件、方案偏离、受试者特征和失访等因素对试验结果的影响，从而优化试验设计并识别潜在的失败风险。这类研究的主要模拟对象是临床试验的设计与运行过程，并不一定涉及对人体生理、疾病机制或医疗干预作用的建模。

在当代生物医学研发语境中，“虚拟临床试验”常与“In Silico Clinical Trial（ISCT）”概念交叉使用，其研究对象由试验流程进一步扩展至患者、疾病和医疗干预。欧洲“虚拟生理人”（Virtual Physiological Human，VPH）倡议推动了多尺度人体生理与病理过程的计算建模。2011年前后，VPH研究共同体进一步倡导将此类模型用于医疗产品的开发和评价。此后，欧盟资助的Avicenna支持行动通过国际专家共识制定了关于“计算机模拟临床试验”（In Silico Clinical Trials）的研究与技术路线图。该路线图将“计算机模拟临床试验”界定为“在药品、医疗器械或医疗干预的开发或监管评价中使用个体化计算机模拟”。这一界定强调，相关模拟不仅可以服务于科学研究，还可以形成支持产品开发和监管决策的计算证据。2026年，国际标准化组织发布了ISO 9491-1:2026《个体化医学研究中的预测性计算模型——第1部分：模型的构建、验证与确认》，进一步将模型的规范化构建、验证、确认、存储、共享及其在临床试验中的应用纳入标准框架。至此，虚拟临床试验的内涵基本明确，即通过计算机建模，在虚拟个体或虚拟人群中模拟疾病演变、干预过程及相关结局。

开展虚拟临床试验主要有三类路径。第一类是机制驱动建模，即依据人体生理、疾病机制和医疗干预作用机制建立数学模型，例如，基于生理药代动力学模型、群体药代动力学/药效学模型以及定量系统药理学模型，预测药物暴露、靶点作用、疾病变化、疗效和安全性；第二类是数据驱动建模，即从临床试验、电子病历、医学影像或真实世界数据中学习疾病进程、患者异质性及治疗反应，并预测临床结局；第三类是机制模型与统计学习或人工智能相结合的混合建模，兼顾机制可解释性和复杂数据中的预测能力。不同方法并无普遍适用的优劣之分，应根据拟研究的问题、数据条件及模型的预期用途进行选择。

可贯穿多个环节

虚拟临床试验借助计算机模型模拟药物作用、患者反应和试验过程，为真实研究提供参考。在药物研发的多个环节，研究人员正在尝试引入虚拟临床试验。

在临床试验设计阶段，虚拟临床试验可以成为方案的“试验场”。研究者通过设定不同的参数，大量开展计算机模拟，比较不同入排标准、样本量、分组比例、评价指标、随访时间和中期分析安排，并考察受试者中途退出或者换药等情况对结果的影响，评估试验获得阳性结论的概率，从而帮助设计和完善真实试验。

罕见病药物研究常常面临患者人数不足的问题，儿童疾病和部分重症疾病治疗药物的临床试验往往也面临受试者招募困难，要凑齐大样本开展随机对照试验并不容易。在这些情况下，研究人员可以借助虚拟模型，把疾病自然进程的记录与既往研究数据结合起来，提前比较患者如何分组、哪些指标更容易反映疗效，以及哪些剂量值得进入试验。这样做有望从有限的患者数据中获得更多信息，也可尽量减少受试者尝试无效剂量的机会。

药物首次进入人体试验之前，虚拟临床试验可以帮助研究者“预演”不同的试验方案。以生理药代动力学、定量系统药理学等机制模型为基础，并结合人工智能方法，研究者可以模拟药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，预测不同给药剂量下的药效与潜在毒性，为候选方案的取舍，以及首次人体试验的药物起始剂量、剂量递增和安全监测方案提供参考。

这类模拟有助于探索特殊人群的给药方案。研究者可以根据儿童、老年人、孕妇及肝肾功能不全者的生理特点，结合体重、遗传代谢差异和合并用药情况，模拟药物在体内的变化及其作用，比较不同给药剂量、给药频率和疗程的影响。在证据充分、适用条件明确并获得监管部门认可的特定情境下，模型输出结果还可补充临床证据，减少某些专门研究的需求。美国食品药品管理局（FDA）列举的模型应用场景，已涵盖剂量选择与优化、疗程设计、安全性评价，以及缺乏专门试验时对药物相互作用和肝肾功能受损影响的评估。

还有一类研究尝试将患者级模型用于增强试验分析。这类研究利用历史患者数据训练人工智能模型，为当前受试者建立预测疾病进程的“数字孪生”，以此作为分析试验结果的辅助参照。不过，过去的患者与今天的受试者，在病情、治疗条件等方面可能存在差异，这些差异会不会影响判断、模型在新一批独立患者的数据上是否仍然可靠，都需要验证。

两条研究路径并行

近年来，制药企业及专业技术公司正在积极推进虚拟患者研究。目前较有代表性的产业实践大体可分为两类。

第一类是建立疾病模型，辅助候选药物和试验方案选择。赛诺菲利用定量系统药理学模型和临床数据构建了哮喘虚拟患者，将相关细胞、细胞因子等炎症通路与肺功能、年急性发作次数等临床结局纳入同一模型框架，用于比较候选药物与现有治疗方案。对于一款已经完成Ⅰb期机制验证的候选药物，研究团队在不输入该项试验结果的情况下进行了“盲态”预测，模型预测与实际观察结果较为吻合，研究团队据此辅助判断是否推进后续临床开发。此外，研究团队还持续利用新的哮喘试验数据更新模型，将其作为不断积累和整合疾病知识的“科学记忆”。这一案例显示，虚拟患者不仅可以进行单次试验模拟，还可能成为连接不同研发阶段和不同临床试验的数据平台。不过，这类模型的实际决策价值仍取决于持续的前瞻性验证。

第二类是构建个体虚拟孪生，预测药物暴露和安全性。美国企业Certara是一家为制药公司、学术机构和监管机构提供生物模拟软件、技术和服务的专业公司，曾通过两项研究验证“虚拟孪生”的概念。第一项研究利用其生理药代动力学建模平台Simcyp，根据年龄、体重、种族及代谢酶基因型等个体特征，为14名受试者建立了虚拟孪生，预测抗精神病药奥氮平在体内的暴露，结果与实测药物浓度较为一致。第二项研究将西酞普兰及其代谢产物对心脏离子通道的影响纳入定量系统毒理学模型，模拟不同药物暴露条件下的QT间期延长和潜在心脏毒性。这些研究展示了虚拟孪生在个体化给药和安全性评价中的潜力，但总体上仍属于概念验证，不能视为已经进入常规临床决策，更不能等同于替代确证性临床试验。

FDA已在技术审评中使用Simcyp开展内部研究和申报资料复核。根据Certara公开披露的信息，FDA多个部门使用Simcyp及Phoenix（Certara的一款药代/药效分析软件）开展了内部研究，并对申报资料进行了独立分析和复核。这说明，部分建模与仿真工具已经不再只是企业内部研发软件，而是成为监管机构复核模型证据的技术工具。不过，这并不表示平台产生的任何模拟结果都会自动获得监管机构认可，具体模型仍需按照其使用目的接受评价。

可以看出，虚拟临床试验正从科研工具走向新药研发的方法学工具，已有企业探索建立疾病模型辅助候选药物选择、构建个体虚拟孪生预测药物暴露和安全性等，部分工具甚至进入监管技术工作流程。但模型能否成为可信证据，仍取决于其用途、数据质量和验证结果；虚拟临床试验能否成为主流、监管框架如何搭建，仍需进一步观察。（作者单位：赵杨，南京医科大学；言方荣，中国药科大学）

(责任编辑：刘思慧)