伴随全球糖尿病发病率和患病人数的迅猛增长，2型糖尿病的治疗策略和理念正在转变。治疗策略已由传统的通过刺激胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、或延缓食物吸收等简单控制血糖，发展到糖尿病患者疾病风险系统综合管理，进入个体化治疗时代。治疗靶向也拓展至肠道、尿道、肝脏、肾小管、骨骼肌等。中国有个十分古老的药叫作小檗碱(黄连素)，是从黄连、黄柏、三棵针等植物中提取，临床上常用于治疗细菌性肠炎或痢疾。后来，研究者发现，黄连素作用于肠道激素可使血糖水平显著下降。肠道激素也称肠促胰岛激素，是非常重要的控制血糖水平的激素，即胰升糖素样肽-1和胰岛素释放肽。这两种肽在餐后生成，既能抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，又促使β细胞分泌胰岛素，具有双重作用。但两种肽均可迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)分解。抑制DPP-4则可保全两种肽，延长其寿命，发挥降糖作用。

　　什么是二肽基肽酶

　　二肽基肽酶-4是一种蛋白酶，在人体的血浆和肠道中大量存在，在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺也有表达，可以灭活多种生物活性肽，如降血糖素、神经肽Y、胃泌素释放肽、生长激素释放激素，其中包括胰高糖素样肽-1和胰岛素释放多肽。

　　胰升糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)是人体在进食后，胃肠道的神经释放出的两种肽，分别由小肠黏膜K细胞和L细胞分泌，它们可活化胰岛β细胞，刺激胰腺，促进胰岛β细胞分泌胰岛素。此外，GLP-1还可以促进胰岛β细胞存活、生长、增繁与分化，抑制其凋亡，并抑制胰腺β细胞分泌胰高血糖素。但在内源性二肽基肽酶-4(DPP-4)的作用下，两种肽的寿命均不长。GLP-1在摄食后数分钟内释放，并快速降解经过肾脏清除，在糖尿病和非糖尿病患者中半衰期分别为5分钟和7分钟。

　　如果抑制DPP-4活性，则可减少对两个肽的分解，提高血浆中GLP-1和GIP活性，并提高其含量，减少肝糖原分解，延缓胃排空和延长两种肽的作用时间，有利于维持GLP-1的功能，显著降低血糖。因此，科学家就把二肽基肽酶-4锁定为降糖的靶点，既保护胰岛素释放肽的寿命，又促使血糖下降。

　　DPP-4抑制剂的作用机制不同于其他降糖药。服用DPP-4抑制剂后，可高选择性抑制DPP-4（对DPP-4的选择性比DPP-8和DPP-9约高2600倍），减少GLP-1的降解，延长其活性，促使胰岛素的分泌增加，胰高血糖素分泌减少，并能减少肝葡萄糖的合成，单药或联合应用可控制对胰岛素敏感的糖尿病者的血糖水平。

　　中、重度肾功能不全者服用二肽基肽酶-4抑制剂是否需调节剂量

　　西他列汀对中度肾功能不全者肌酐清除率(CrCl=30～60ml/分钟)，建议剂量一日50毫克；重度肾功能不全者(CrCl＜30ml/分钟)，调整剂量为一日25毫克；阿格列汀对中度肾功能不全者(CrCl=30～60ml/分钟)，剂量为一日12.5毫克，重度肾功能不全者(CrCl=15～30ml/分钟)或终末期肾衰竭者CrCl＜15ml/分钟或需血液透析剂量为一日6.25毫克;维格列汀对中、重度肾功能不全者不推荐应用或调整为一日50毫克；沙格列汀、吉格列汀、曲格列汀对重度肾功能不全者禁用；奥格列汀对重度肾功能不全者剂量减半，一周12.5毫克。利格列汀、杜格列汀对肾功能不全者剂量无需调整。

　　二肽基肽酶-4抑制剂对控制血糖有哪些好处

　　(1)可稳定地降低血糖和糖化血红蛋白水平，降幅在0.6%～1.1%，单药治疗的有效率在70%以上，尤其适于服用二甲双胍+磺酰脲类促胰岛素分泌药治疗后的空腹、餐后血糖水平不达标者。(2)作为“百搭药”，可以联合二甲双胍、磺酰脲类和非磺酰脲类促进胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂、胰岛素等治疗，服用方便，价格便宜。(3)刺激胰岛素分泌与血糖水平呈依赖性，因此，发生低血糖反应几率较小，可减轻或不影响体重，对血压几无影响。(4)同时作用于胰岛α-细胞和β-细胞，加快胰岛β-细胞增殖，减少β细胞的损伤并增加细胞数量，修复受损细胞的分泌功能。(5)可抑制食欲，减少食量的摄入。(6)抑制肠道分泌脂蛋白并降低餐后的血脂水平，保护心脏和心脏供血功能。(7)口服生物利用度高，且不受进食影响；吸收快，血浆达峰时间一般在1～2小时，与其他药物之间的相互作用较少，对肝药酶无抑制或诱导作用。(8)2型糖尿病者体内的胰高糖素样肽-1水平常低于正常人，应用二肽基肽酶-4抑制剂治疗后可使胰高糖素样肽-1水平恢复正常，以更好地分泌胰岛素。2020年国家医保目录中包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。

　　服用二肽基肽酶-4抑制剂有患胰腺炎的风险吗

　　急性坏死性胰腺炎属于致命性潜在风险，研究结果表明：二肽基肽酶-4抑制剂可能会致大鼠中的胰腺炎和胰腺导管化生的发生率增加以及胰腺导管细胞更新速度加快。目前，也收到关于西格列汀、沙格列汀、利格列汀诱发胰腺炎的临床报告。此外，已证明2型糖尿病患者的急性胰腺炎风险高于未患2型糖尿病的个体。

　　自2006年底，西格列汀在美国获批上市以来，已有88例接受西格列汀或合用二甲双胍治疗的患者发生胰腺炎的报告。这些患者中有66%需住院治疗，约半数的病例在停药后病情得到缓解。据《美国医学杂志》研究报告，数据涉及18～64岁的1269例糖尿病者，在2005年—2008年因患胰腺炎而入院治疗，他们将这些患者与1269例其他没有因胰腺炎入院的糖尿病患者进行比较，最终发现，在患胰腺炎的糖尿病患者中有87例服用过二肽基肽酶-4抑制剂，而未患胰腺炎的糖尿病患者中，则有58例服用过二肽基肽酶-4抑制剂，结果显示，二肽基肽酶-4抑制剂可使胰腺炎的患病风险增加0.6%。（北京积水潭医院张石革）

(责任编辑：张可欣)