工艺验证是为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动，也即GMP第一百四十条规定，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。本文中的工艺验证是指商业化生产阶段的工艺验证，不包含研发阶段的工艺验证。

工艺验证的目的

　　能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品，能够有效控制关键操作，能够证明一批产品内部和批与批之间是均质的。产品质量、安全性、有效性是设计出来的，中间控制和成品检查不足以保证产品质量，对每一生产工艺进行控制，以确保成品符合设计特性与质量特性，符合质量标准在内的所有参数，工艺验证对保证产品质量至关重要，质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期的使用目的。

工艺验证的要求

　　一是文件化，企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。二是标准化，必须根据注册文件制定生产工艺，设置参数和标准，并进行验证，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的产品。三是重现性，持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品，三个连续批号的产品验证证明其重现性，生产工艺的关键因素和参数能得到有效控制，使成品最大限度地符合设定的质量标准。

对工艺验证的体会

　　组建良好的工艺验证团队。GMP第二十四条规定，确保完成生产工艺验证是生产管理负责人和质量管理负责人共同的职责。验证是一项跨部门的工作，与多个部门有关，需要相关部门的密切合作。验证工作一定要有团队意识，这是做好验证工作的必要条件，因此团队组成应至少有生产部、OA、QC、设备部、物料部等。

　　制定详细的验证总计划及验证方案。验证总计划应当至少包含如下信息：验证的基本原则，验证活动的组织机构及职责，待验证项目的概述，验证方案、报告的基本要求，总体计划和日程安排，验证中偏差处理和变更控制的管理，保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证，所引用的文件、文献。验证方案应当至少包括如下内容：工艺的简短描述（包括批量等），关键质量属性的概述及可接受限度，关键工艺参数的概述及其范围，应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述，所要使用的主要设备、设施清单以及它们的校准状态，成品放行的质量标准，相应的检验方法清单，中间控制参数及其范围，拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准和已验证的用于测试的分析方法，取样方法及计划，记录和评估结果的方法（包括偏差处理），职能部门和职责，建议的时间进度表。验证方案应当经过审核和批准。

　　工艺验证批次及批量问题。一般工艺可进行三批验证，工艺比较复杂的建议大于三批。如一条制剂及灌装生产线，两个相同冻干机，工艺验证批次应为3+1，即三批在冻干机A,一批在冻干机B。工艺验证批量应当可能对工艺充分展示，不一定是最大批量，每种药品的生产批量均有经企业批准的工艺规程，工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据，也就是生产规模批，即工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。

　　工艺验证和清洁验证等先后问题。建议清洁验证在先，工艺验证在后，考虑成本问题也可同时进行，但需合理考虑批次安排，但不能工艺验证在前，清洁验证在后。在工艺验证前还应至少完成厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认，日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当培训，用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。

　　工艺验证工艺参数及稳定性试验问题。只需在参数范围内进行验证，不需要对工艺参数边界及分段进行验证，如配液罐搅拌时间为30分钟，只需在搅拌时间为30分钟后，在配液罐顶部、中部、底部采样，不需在第5、10、20、30分钟时采样。一般工艺验证都需进行稳定性试验，主要有加速及长期稳定性试验，如仅仅是定期再验证，无明显变化，可不进行加速试验，只进行长期稳定性试验。工艺验证批记录和日常生产批记录可能不一样，包含更多的取样操作和监控操作，工艺验证批记录及稳定性试验数据需单独长期保存。

　　无菌药品工艺验证问题。无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循无菌药品附录要求。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证，定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。

　　工艺验证产品销售问题。如属重大变更的工艺验证产品不能销售，如属定期再验证、无明显变更的，可以销售。对于患者急需、市场需求量小、无法连续完成三批验证批次生产的产品，可以在每生产完一个验证批次后，对验证批次结果进行总结，放行产品，每个验证批次做稳定性研究，加强对已上市批次产品监控。

　　工艺验证报告及验证结论。工艺验证报告应包含实际处方、物料、设备、工艺、取样符合验证方案，工艺评估和工艺验证数据分析，工艺总结和关键工艺参数分析，中控结果和验证数据总结分析，批内差异及批间差异统计学分析，偏差对验证有效性评估及产品影响的评估，工艺能力评估，工艺和关键工艺参数是否可控，中间品和成品是否符合可接受标准，最后对整个验证进行总结和评价形成验证结论。验证结束后，注意做好日常关键工艺参数及质量指标的统计分析；出现变更情况需评估是否进行再验证。（张瑜华）

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(责任编辑：李硕)