利福昔明片

药理特殊的肠道抗感染药物

利福昔明片由Alfa Wassermann SpA（阿尔法韦士曼制药）研发，于1988年10月首次在意大利获批上市，适用于肠道感染、肝性脑病、肠易激综合征、憩室病等。

利福昔明是利福霉素类抗菌药物，能与细菌的DNA依赖性RNA多聚酶β亚基发生不可逆结合，从而抑制细菌RNA合成，最终抑制细菌蛋白质的合成。利福昔明具有广泛的抗菌谱，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌（包括需氧菌和厌氧菌）具有杀菌作用。

利福昔明有5种晶型（α、β、γ、δ、ε），不同晶型存在显著的药理差异。其中，α晶型利福昔明在胃肠道中几乎不被吸收，多晶型α利福昔明局部作用于肠腔，对侵入性致病菌无临床疗效。

利福昔明片是一款经典的肠道抗感染药物，主要用于肠道感染和高氨血症（肝性脑病）的辅助治疗。该药已在全球多个国家和地区使用多年，积累了庞大而深厚的市场基础，近年来销售额仍稳健上升，2023年全球销售额达到23.86亿美元。

目前，利福昔明治疗克罗恩病、假性肠梗阻、镰状细胞性贫血等疾病的研究已进入临床试验阶段。其中，克罗恩病适应证在欧洲进入Ⅲ期临床试验阶段，假性肠梗阻和镰状细胞性贫血适应证分别在日本和美国开展Ⅱ期临床试验。

利福昔明片的活性成分为利福昔明α晶型，原研α晶型在中国的专利权已于2024年11月4日到期。除α晶型外，原研企业还布局了β、γ、δ和ε晶型专利，其中，β和γ晶型专利已与α晶型同时到期，δ和ε晶型专利将于2025年7月20日到期。原研企业未在中国上市药品专利信息登记平台登记相关专利信息。阿尔法韦士曼制药曾计划在中国布局利福昔明片肠易激综合征和肝性脑病用途专利，但均被国家知识产权局驳回。

利福昔明仿制药已在国内上市并应用多年，剂型包括片剂、干混悬剂、胶囊剂。目前，胶囊剂已退出市场，主要应用剂型为片剂，干混悬剂在市场中也占有一席之地。

国内利福昔明制剂市场持续向好，五年市场增速为26.13%，2023年市场增量超过2000万元，销售额达7035.51万元，其中6459.38万元来自利福昔明片。然而，国内利福昔明片市场份额几乎全部落入原研企业囊中，仿制药市场份额占比不到1%。

利福昔明是一款经典的肠道抗感染药物，又因其药理作用特点（几乎不被胃肠道吸收、局部起作用）而具有广阔的市场前景。然而，近年来没有国内药企跟进仿制，已获得批文的企业也没有开展一致性评价，推测这与利福昔明特殊的药理作用导致的临床研究难度大、成本高有关。

达沙替尼片

白血病治疗领域的经典药物

达沙替尼片由百时美施贵宝研发，于2006年6月首次在美国获批上市，用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，以及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。2011年9月，该药在中国获批，仅用于对甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病的成年患者治疗。

达沙替尼属于蛋白激酶抑制剂，可抑制断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒（Bcr-Abl）激酶、SRC家族激酶以及其他选择性致癌激酶，包括c-KIT、Ephrin受体激酶、PDGFβ受体。达沙替尼是一种强效、次纳摩尔Bcr-Abl激酶抑制剂，在0.6纳米至0.8纳米浓度下具有较强活性。达沙替尼与无活性和有活性构型Bcr-Abl激酶均可结合。体外研究中，达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中都具有活性。此外，达沙替尼可在次纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶。

达沙替尼片是第二代酪氨酸激酶抑制剂，上市后临床应用广泛，用于慢性髓性白血病一线和二线治疗。2019年，该药全球销售额超过20亿美元，此后3年缓慢增长，2022年达到24.93亿美元，2023年小幅下降至24.08亿美元。

达沙替尼片全球已获批适应证包括甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（又称慢性髓性白血病）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病；在中国，仅获批用于治疗慢性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病适应证仍处于Ⅱ期临床试验阶段。

近年来，欧美制药企业开展达沙替尼片治疗其他肿瘤的研究。其中，治疗转移性非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、三阴乳腺癌、胶质母细胞瘤研究已进入Ⅱ期临床试验阶段。

百时美施贵宝未在中国上市药品专利信息登记平台登记达沙替尼片相关专利信息。2020年12月，石药欧意以不符合专利法为由，对该药原研晶型专利提出无效请求；2021年5月，国家知识产权局宣告专利全部无效。

目前，国内共有4家企业仿制的达沙替尼片获批上市，包括正大天晴、石药欧意、齐鲁制药、山东新时代药业，其中正大天晴为首仿企业。正大天晴仿制的达沙替尼片首次获批时间是2013年9月，2021年5月通过一致性评价。

正大天晴仿制的达沙替尼片使用的活性成分为不带水晶型，而非原研药的一水合物晶型，因此不存在专利侵权问题，上市销售后原研企业也未提起侵权诉讼。随着原研专利的失效，包括石药欧意在内的多家仿制药企纷纷加大布局力度，未来达沙替尼片市场竞争将更加激烈。

近年来，我国药品专利链接制度不断完善，为医药产业发展提供了制度保障。延长创新药专利保护期有助于激励创新，鼓励仿制药企业挑战专利则可提高药品可及性。随着5款重磅药品专利的到期，国内仿制药企业迎来新机遇。然而，专利挑战与仿制药研发道路曲折，仿制药企业需要具备强大的实力和长远的战略眼光；同时，政府相关部门应继续完善药品专利链接制度，维护公平、透明的竞争环境，推动医药产业高质量发展。

注：本文数据均来自摩熵医药数据库

（作者单位：药融圈）

(责任编辑：周雨同)