编者按

       2018年1月23日，中央全面深化改革领导小组第二次会议审议通过了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的若干意见》。会议提出，“改革要突出重点，攻克难点，在破除各方面体制机制弊端、调整深层次利益格局上再拿下一些硬任务。”

       2018年是贯彻党的十九大精神的开局之年，也是改革开放40周年，做好改革攻坚工作意义重大。对于中国仿制药来说，其发展所面临的挑战都有哪些？深层次利益格局究竟如何？在重点和难点方面，患者未被充分满足的诉求又将如何实现？

       依循上述会议列举的改革线索，追溯过往的改革进程，我们试图从产业、医改和患者需求三个层面，对中国仿制药做一点深入思考。本文为“仿制药供应保障踏上新征程”系列报道第一篇，后续报道敬请关注。

       中国医药报记者 马茗舒 报道  “改革完善仿制药供应保障及使用政策，要从群众需求出发，把临床必需、疗效确切、供应短缺、防治重大传染病和罕见病、处置突发公共卫生事件、儿童用药等作为重点，促进仿制药研发创新，提升质量疗效，提高药品供应保障能力，更好保障广大人民群众用药需求。”

       ——中央全面深化改革领导小组第二次会议要求

       得益于政策的推动，近三年来，中国仿制药质量提升工作获得了前所未有的加速度。

       对企业来说，越来越多的制药企业开始意识到人才、技术以及管理产业上下游的重要性，但他们更加清楚地知道，决定自身能否在这场比赛中胜出有两个关键要素：其一是资源投入的限度；其二是对监管规则的把握。

       对监管者而言，能否借此机会实现对中国仿制药的重塑有三个问题等待回答：如何平衡技术要求尺度与产业发展水平？如何平稳换挡、挤压中国仿制药的历史泡沫？如何创造可持续和更加有序的政策环境？这些问题无解还是有解，最终取决于人。

       集体“补课”

       仿制药质量和疗效一致性评价是提升仿制药质量工作推进的第一站。而在3年前，这项工作被许多人认为是一个几乎不可能完成的任务。

       首先是鲜有企业能说清到底应该怎么做。主张用溶出方法评价药品质量一致性的企业，看中溶出方式的成本低、周期短，认为主张开展BE（生物等效性试验）是不顾产业发展现状的行为，徒增企业负担；主张用BE方式评价仿制药的企业，则意识到这一轮评价不仅看中质量，还重视疗效，而BE是目前科学界公认的金标准。

       此外，企业还有操不完的心：有可选参比制剂但不知道如何抉择的，纠结；没有参比制剂不知道该怎么办的，困惑；临床试验资源有限，单个试验费用暴涨至500万元起步，无助；时间短、任务重、投入大，不知做何取舍，艰难；对后续配套优惠政策全然未知，茫然。

       当时的外部政策环境也不明朗：时值审评审批积压解决的初期，承诺给企业一致性评价品种的绿色通道仍显“拥挤”；而“7·22自查核查”带给行业对临床试验数据真实性的反思，也增加了企业鉴别合作伙伴的难度。

       于是，观望成了彼时在中国仿制药生产企业中最常见的态度。

    某制药企业药品生产车间/摄影 落楠  

       明显的转变出现在2016年5月底。

       继2016年3月《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》发布以后，国家食药监总局经过充分征求意见，从评价对象和实施阶段、参比制剂的选择和确定、研究内容、评价程序、复检和核查、保障措施等六个方面细化落实相关要求。随后，国家食药监总局辗转8个省市开展仿制药质量和疗效一致性评价培训。在培训问答环节，企业最希望监管者明确的话题是关于参比制剂的选择和认定、豁免临床的标准等具体操作。

       这些诉求在一定程度上也推动了监管制度的完善：企业希望监管者在最短时间内拿出成熟的配套规则，国家食药监总局加快应对，在随后的数月里发布了近40项指导原则和辅助政策。

       “应该说，通过这两年多的努力，国家食药监总局已经给出了较为充分的解决方案”，同写意论坛发起人程增江说，“比如分拨分批给出了参比制剂的选择范围，让企业知道如何下手；通过给出BE备案的管理办法，极大拓展了临床试验资源，一定程度上降低了企业开展BE试验的成本等等”。

       另一位供职于CRO（合同研发组织）、主要从事药学研究工作的项目负责人也认可国家食药监总局在推进仿制药质量和疗效一致性评价过程中所付出的努力，“特别是针对参比制剂一次性进口问题，可以说是想到了企业的前头”。但他也表示，企业与监管部门仍需加强沟通，以免在对政策的理解上存在偏差。以参比制剂备案和推荐程序文件为例，官方文件在大量篇幅描述如何备案后，提醒企业注意“原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价”，但不少着急的企业以为备案即许可，提前动手造成了不必要的时间和物质损失。

       中国化学制药工业协会执行会长潘广成用两个“非常”形容此番工作的意义：“把仿制药的质量搞上去，对于整个医药卫生事业和全民健康来说，都是非常非常重要的。”

       窗口机遇

       除了首批被列入仿制药质量和疗效一致性评价的口服固体制剂基本药物外，未收录在国家基本药物目录中的口服固体制剂和注射剂也分别获得了质量提升的时间表。在这个时间窗口中，仿制药市场的格局也将被重新塑造。

       最早明确将以“淘汰”的形式被重塑的项目当属那些有注册但无生产的产品批号。2012年的数据显示，我国批准上市的化学药品有7000种，但批准文号多达12.1万个。

       对于大量存在的有注册但无生产的产品批号，2018年的到来意味着与其“作别”的倒计时已经启动。市场的反应也很诚实，“前几年还有人把转让文号当成大生意来做，如今已经非常困难了”，一位企业负责人告诉记者。

       多年沉睡休眠的药品批准文号淘汰机制或将通过建立药品品种档案实现。对于药品档案，企业需要建立“工艺、处方、原辅料包材……上市后安全信息、生产工艺变化等信息的数据库”。也就是说，对药品全生命周期强化管理，提升了对批准文号日常维护的成本，企业再也不能将其视作“躺着睡觉就能赚钱”的资产了。

       而确保退出机制能够顺利建立的必要条件是国家正在深化推进的供给侧结构性改革。“淘汰落后产能促进供给侧结构性改革，有利于制药产业整体健康持续发展”，中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）市场准入总监朱波介绍。

       另一个已经被重塑的是仿制药研发人才的市场价值及其背后技术能力的商业价值。

       “仿制药一致性评价工作开展以来，药物分析、制剂工艺和临床试验岗位人才的需求量巨大，薪酬涨幅通常在20%~30%，大型药企还会更多一点”，一位高级猎头告诉记者，“前些年国内对这块不够重视，导致人才稀缺”。

       具体到岗位，有5年以上相关经验、可以独立承担科研项目的人才是企业最为迫切需要的，一个不可回避的偏好是“最好有海外相关背景”。

       程增江也提到各大企业对相关专业技术人员的渴望，“争夺非常厉害”。在他看来，能够帮助企业攻克如缓控释剂型等高难度工艺开发的高端人才是绝对少数。

       “一些资深的专业技术人员已经拿到了投资，还有技术人员则通过给企业提供咨询，分享产品的上市后销售收益。”程增江介绍说。

       为了满足国内仿制药生产企业的巨大技术需求，一些企业专门做起了“产品技术包”的生意，他们将从国外仿制药厂购买到的技术转让给国内企业，以方便后者探索符合国内生产条件和原辅料性质的制剂工艺，“价格视产品开发难度而定，一般在数十万美元，有的可高达数百万美元”。

       随着仿制药质量提升节奏的加快，影响制剂工艺的原料、辅料甚至制药机械都将成为被“关联重塑”的对象。

       “中国是原料药生产和出口大国，我们特别期望在产业结构调整的过程中，推动原料药和制剂的一体化发展，这样能够发挥我国的比较优势。”潘广成表示，国家食药监总局推行原辅料关联审批，这一做法与国际接轨，能够带动原辅药质量的提升。

       “提高仿制药质量，很重要的一点是要把药用辅料搞上去。辅料质量不过关，制剂质量也很难过关。”潘广成说，近年来国产药用辅料质量有了一定的提升，但高端辅料仍被进口产品垄断，“我们希望能够和企业一起努力，改变目前我国药用辅料品种有限的产业格局。”

       此外，制药装备也对提升仿制药质量举足轻重。“近些年，国内企业纷纷去日本、德国购买先进的制药装备，那些能够做到信息化、自动化的装备，对于仿制药质量的确是有力的保证。”潘广成提请制药装备企业重视仿制药质量提升这一窗口机遇。

       “硬任务”

       2017年12月底，首批17个品规仿制药率先冲线，通过仿制药质量和疗效一致性评价。

       多位企业负责人表示，首批通过的产品让行业既看到希望，同时也感到时间紧迫和资源紧张。

       眼前需要解决的硬任务是持续备受关注的参比制剂的可获得性问题。

       对此，朱波建议，应“确保参比制剂作为质量标杆在一定时期内的可及性，以有利于一致性评价工作的顺利进行，确保患者用药安全”。

       此外，部分企业希望能够进一步完善法规条文间的衔接。一个被广泛讨论的例子是，以西南地区某药企为例，该企业拟开发一种仿制药，其临床需求一年不足4万片。该企业在拟定试验规模时发现了两种不同的依据：一种要求是按照商业化生产量开展研究，即4万片；另一种要求则是按照最低10万片开展研究。究竟采用哪种方式，企业陷入两难选择。

       对企业来说，练好内功最为重要。“产业的机会和企业的机会未必一致”，程增江说，如今的产业发展充满惊喜，只要技术过硬，“今天的小公司可能就是明天的领军者”。

（责任编辑：郭思男）

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