在肿瘤免疫治疗领域，一场围绕给药方式的变革正悄然重塑产业发展格局。患者对于“减少就诊频次、缩短单次治疗时长”的强烈需求，推动抗体药物给药方式从传统静脉输注向皮下注射加速转型。

然而，这场看似简单的剂型升级背后，却暗藏着复杂的专利博弈。去年4月，美国Halozyme公司指控默沙东Keytruda（K药）皮下注射制剂侵犯其15项MDASETM皮下递送技术专利，这一行业风波不仅揭示了高剂量皮下给药的技术门槛，更折射出跨国药企在生命周期管理、专利布局与全球市场博弈中的深层逻辑。

皮下给药重塑免疫治疗格局

临床研究数据显示，超过80%的免疫治疗患者更倾向于皮下注射给药方式，原因在于该方式能显著缩短治疗时间，更让患者有机会在门诊甚至社区医疗机构完成治疗。这种就医体验的优化，在肿瘤免疫治疗这类需高频次、长期坚持的用药场景中，直接转化为患者依从性提升与医疗资源释放。

皮下注射给药的便利性背后，是单次注射量、蛋白浓度与局部耐受性的技术挑战。Halozyme公司的ENHANZE平台技术，通过重组人透明质酸酶（rHuPH20）降解皮下组织中的透明质酸，能暂时提高组织通透性，使大分子药物皮下注射成为可能。这一平台技术已授权给罗氏、百时美施贵宝（BMS）等多家跨国药企采用，助力多款静脉制剂转化为皮下制剂，不仅拓展了给药场景，更通过“剂型改良”延长了原研药物的市场生命周期。例如，BMS的Opdivo Qvantig（纳武利尤单抗+透明质酸酶）于2024年12月获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，成为全球首个获批上市的皮下给药PD-1抑制剂，将原本30~60分钟的静脉输注时间压缩至3~5分钟皮下注射，显著缩短患者在院时间。

随着2028年后PD-(L)1核心专利陆续到期，头部药企正通过新剂型、新给药方式与联合用药策略延长“收入曲线”。默沙东推出Keytruda皮下给药方案，正是这一策略的典型实践。其合作的韩国Alteogen公司，开发出透明质酸酶变体berahyaluronidase alfa-pmph，该技术与Halozyme公司的rHuPH20及MDASETM技术族群形成直接竞争，从而引发一场专利大战。

跨国专利纠纷引发全球连锁反应

2025年9月19日，美国FDA批准Keytruda皮下注射制剂（Keytruda QLEX）用于成人及儿科（12岁及以上）人群，覆盖实体瘤适应证与Keytruda静脉输注制剂已获批适应证一致。随后，欧盟委员会（EC）于2025年11月19日批准Keytruda皮下注射制剂（Keytruda SC）上市，覆盖 33项成人适应证。在我国，国家药监局药品审评中心（CDE）于2025年6月7日受理了默沙东的上市申请，这也是国内首个申报上市的进口PD-1皮下注射制剂。

这场行业纠纷的核心在于围绕透明质酸酶技术形成的“PH20专利三角”博弈：Halozyme公司以其早期开发的rHuPH20酶及ENHANZE平台为基础，通过改造组合近7000种氨基酸构建了MDASETM技术族群的专利矩阵；而Alteogen公司则自主研发了berahyaluronidase alfa-pmph，并布局一系列专利，默沙东的Keytruda皮下注射制剂正是与该透明质酸酶变体结合而成。2024年8月，美国专利商标局（USPTO）公开berahyaluronidase alfa-pmph结构为重组人源PH20透明质酸酶变体（经定点突变优化）。业界很快发现，这一“增活型”PH20变体在多个关键残基上与Halozyme公司MDASETM专利的权利要求高度接近，从而将争议焦点推向“透明质酸酶变体是否落入专利保护范围”。

2024年4月24日，Halozyme公司在美国新泽西联邦地区法院起诉默沙东，指控默沙东Keytruda皮下注射制剂侵犯其15项MDASETM相关专利，不仅要求巨额赔偿，更申请禁止默沙东在美国制造及销售该药物。对此，默沙东自2024年11月起，陆续向美国专利审判和上诉委员会（PTAB）提交多件授权后复审（PGR）申请，从书面说明充分性、可实施性及技术显而易见性三大维度，质疑Halozyme相关专利的有效性。当前，PTAB争论的焦点已从简单的“是否侵权”升级为“说明书是否足以支撑权利要求”“多位点突变组合是否显而易见”“功能提升是否具备充分对比数据”等深层问题，这一审理导向也为所有试图通过序列工程获得高活性酶变体的企业，设置了更高的专利门槛。

2025年8月，默沙东在德国联邦专利法院针对Halozyme公司的欧洲专利EP 2 797 622提起无效诉讼；2025年12月4日，德国慕尼黑地区法院第七民事庭裁定，基于对该专利有效性及Keytruda SC存在“即将发生的侵权”行为的初步认定，签发初步禁令，要求默沙东停止在德国境内与该产品上市相关的分销、要约销售及其他商业活动。这一判决的特殊性在于，EP 2 797 622属于MDASETM专利家族，而非ENHANZE许可体系的一部分。因此，即使最终判决结果对默沙东不利，也不会影响采用ENHANZE技术的现有许可产品（如BMS的Opdivo Qvantig）及在德国上市的静脉输注版Keytruda的市场地位。但需要注意的是，德国专利诉讼采取“先禁令、后无效/本案审理”的程序结构，使得专利权人能够在终局判决作出前，通过临时救济措施改变市场竞争格局——被禁产品在当地的上市推进节奏、医保准入谈判进程与渠道铺设工作均会被迫暂停，这对急于通过皮下注射剂型巩固市场份额的头部产品而言，所面临的压力不言而喻。

从欧洲内部视角来看，该案件再次凸显了德国在药品专利争端中的“高强度临时救济”特征。这类具有“示范效应”的判决往往会被欧洲其他国家和地区的监管机构和医保支付方视作重要的风险信号，从而影响针对同类皮下注射制剂的价格谈判立场乃至审批节奏。

总的来说，Halozyme公司、Alteogen公司和默沙东三者的专利边界并非泾渭分明，且Halozyme公司已在美国和欧洲明确将Keytruda皮下注射制剂纳入其15项MDASETM专利主张范围。尽管我国暂未出现与Keytruda皮下注射制剂完全对应的侵权诉讼，但未来围绕同一技术方案开展权利比对与商业谈判的潜在风险不容忽视。例如，Halozyme公司在我国申请的CN104244968B专利，保护范围涵盖多种经过特定氨基酸替换的PH20多肽及其药物组合物，而Alteogen公司的CN116870164B专利则针对人源PH20变体及其皮下注射药物组合物进行保护。若Keytruda皮下注射制剂在华采用berahyaluronidase alfa-pmph技术，但其关键技术特征落入Halozyme公司专利权利要求保护范畴，仍将面临较高专利侵权风险。

中美欧在专利审理流程、禁令门槛和专利链接机制上的制度差异，进一步加剧该跨国专利纠纷的复杂程度。美国依托PTAB等专业机构先行开展专利有效性审查，再由联邦法院负责审理侵权认定与法律救济问题；德国以“先禁后审”为特征，专利权人可在终局判决作出前，通过临时救济措施改变市场竞争格局；中国专利链接制度和行为保全制度正处于快速完善期，在司法实践中，如何平衡创新激励与仿制竞争、如何协调境外判决结论和境内专利状态的“立场对冲”，仍处于探索优化阶段。若Keytruda相关案件在中美欧形成差异化判决结果，其在中国市场的制度适配问题或将成为典型案例。

风险前移争夺竞争主动权

默沙东与Halozyme公司的纠纷，折射出高剂量皮下给药时代的产业发展趋势，即技术路线的可行性、临床证据的可转移性与专利权利边界的可执行性，正以前所未有的强度耦合，成为决定创新药全球获批效率与商业化放量能力的关键变量。

该跨国纠纷为我国药品监管与知识产权体系提供了对照场景：美国PTAB专利复审机制、德国临时禁令司法实践、欧盟集中审评制度，与我国专利链接、行为保全制度的衔接效率，直接关系我国在全球医药创新生态中的制度话语权。未来，我国需在借鉴国际通行规则的基础上，立足本土创新生态与产业阶段，建立更透明、更稳定且兼顾原始创新激励与合理市场竞争的制度框架，例如明确专利无效与侵权诉讼的并行处理规则、优化临时救济的门槛与范围等。

对我国创新药企业而言，此次纠纷的启示更为直接。在给药方式创新中，不能仅关注“短期开发便利度”，而应将全球专利风险前置为研发设计的约束条件。在关键酶、辅料或递送系统的工程改造中，需构建序列、工艺、制剂、装置及临床应用一体化的组合专利布局。全球上市策略中，需将德国等专利救济强度高的法域纳入全域风险评估体系，避免在产品上市关键期被境外司法裁定打乱节奏。

值得关注的是，若欧美地区PH20变体相关专利争端引发相关产品供应中断或价格大幅波动，上游酶工程企业、合同定制研发生产企业（CDMO）与下游制剂厂商均需相应调整订单规划与产能布局。而具备酶工程、蛋白工程与制剂工程综合研发能力的中国企业，若能在不侵犯现有专利权的前提下，开发出差异化透明质酸酶变体或新型给药组合，有望在下一轮全球产业合作与商业谈判中占据主动地位。

皮下给药模式不是“更方便”这么简单，其正在重写大分子药物的全球竞争规则。我国药企若能以此次专利争端为契机，完成全链条能力升级——将全球专利诉讼结构纳入研发决策，将是否具备充分的实施自由和可行的专利绕行方案作为项目立项门槛，将欧洲快速司法救济风险作为上市节奏变量，协同推进外部平台合作与自主核心技术突破，即可在下一轮生物制剂给药方式创新浪潮中，从“跟跑”走向“并跑”，并在关键细分赛道实现“领跑”。［作者系泓惠医药科技（北京）有限责任公司首席科学家］

(责任编辑：刘思慧)